寨卡疫苗试验结果令人鼓舞

Npj Vaccines发表了寨卡病毒 (ZIKV) 候选疫苗在病毒样颗粒 (VLP) 平台上组装的大学预试验结果。科学家将寨卡病毒包膜蛋白结构域 III (EDIII)“植入”到 Qβ 噬菌体衣壳纳米颗粒表面——该区域可产生高度特异性的中和抗体，且与其他黄病毒的交叉反应较少（因此发生 ADE，即抗体增强的风险较低）。该设计被证明具有自佐剂效应：无需添加额外的免疫反应增强剂。两剂疫苗（21 天后加强一剂）在小鼠体内引发了强烈的 Th1 应答和中和抗体，而在寨卡病毒易感动物（干扰素反应缺陷的模型）中，该疫苗可预防感染后的大脑和睾丸损伤。

研究背景

寨卡病毒是一种黄病毒，主要通过伊蚊传播，但也可通过垂直传播（母婴传播）、性传播和血液传播。大多数成年人感染程度较轻，但如果在怀孕期间感染，病毒可能会感染胎盘和胎儿发育中的脑组织，导致先天性寨卡综合征（包括小头畸形和眼部病变）。精液中也检测到了该病毒，这提示存在性传播的可能性，因此预防对生殖健康至关重要。

尽管在2015-2016年疫情之后，各方大力研发应对措施，但寨卡病毒疫苗至今仍未获批。这其中存在诸多障碍：发病率下降导致大规模III期临床试验难以开展，资金和行业兴趣也出现动摇，此外，相关黄病毒的生物学特性也增加了抗体介导增强效应 (ADE) 的风险——交叉反应、中和力较弱的抗体（例如登革热后出现的抗体）可能会增强感染。因此，候选疫苗重视靶向特定类型中和表位并最大程度减少交叉反应的设计。

这些“狭窄”靶点之一被认为是包膜蛋白结构域III（EDIII）：寨卡病毒感染后，人体中相当一部分强效中和抗体正是针对此处产生的，而且EDIII本身含有受体结合基序，与E蛋白的其他区域相比，与登革热病毒的“重叠”较少。因此，EDIII被积极地应用于蛋白质、纳米颗粒和载体疫苗的设计中，希望获得高度特异性的中和反应，同时降低ADE风险。

为了在不添加任何额外添加剂的情况下“增强”此类点靶的免疫原性，通常使用病毒样颗粒 (VLP)。它们模仿病毒的大小和几何形状，反复且有规律地重复表位，能够很好地排入淋巴结并有效激活 B 细胞。基于噬菌体的平台（例如 Qβ）允许将 EDIII 等结构域化学连接到“空”衣壳表面——从而形成一个紧凑、安全的、不含遗传物质的“刺猬”，通常可作为“自身佐剂”。这种方法在临床前研究中已有悠久历史，并且已注册了多种针对其他感染的 VLP 疫苗。

为什么这很重要？

寨卡病毒仍然主要威胁孕妇：该病毒会感染胎盘和胎儿神经前体细胞，增加患先天性寨卡综合征（包括小头畸形和严重发育障碍）的风险；病毒在精液中可存活数月，从而支持性传播。尽管经过多年研究，目前仍未有获批的疫苗；此外，鉴于相关黄病毒（例如登革热）存在已知的ADE问题，任何解决方案都必须尽可能安全。新的候选疫苗解决了这两个挑战：它靶向EDIII（一个更具类型特异性的靶点），并且不需要外部佐剂，从而简化了制剂并可能降低风险。

疫苗如何发挥作用（以及为什么关注EDIII和VLP）

该构建体是一种“刺猬”纳米颗粒：EDIII靶点被化学“缝合”到二十面体Qβ骨架（约27纳米）上，最终形成的球体尺寸约为47纳米——恰好符合免疫系统的“口味”。VLP反复且有规律地重复表位，直接激活B细胞，并易于被抗原呈递细胞“捕获”，从而加速IgG的产生并提高二次免疫反应的质量。EDIII本身是在大肠杆菌中获得的，并使用标准接头（SMPH/SATA）与VLP交联——无需病毒RNA和活病毒。这种设计既具有免疫原性，又安全可靠。

实验表明：免疫原性和保护性——逐步

在一系列六个独立实验中，作者测试了免疫反应（野生型C57BL/6菌株）和感染期间的实际保护作用（缺乏I型干扰素受体的敏感G129模型）。方案为初免+21天后加强免疫；剂量分别为20或50 μg EDIII-QβVLPs。

• 体液免疫反应。两次疫苗接种后，中和抗体滴度在约1:80的稀释度下抑制了大多数小鼠寨卡病毒的细胞病变效应；而单独使用未“着陆”于病毒颗粒(VLP)的EDIII蛋白则不会产生此类抗体。IgG2b/IgG1比例向Th1方向偏移，这是抗病毒特性的特征。
• 细胞反应。在接种疫苗的动物的脾脏中，IFN-γ 和 TNF-α 的分泌增加，效应 T 细胞（CD38^high、CD62L^low）的比例增加，并且在缺乏“过敏性”IL-4 的情况下，CD4+ TNF-α+ / IL-2+ 的数量增加。
• 感染期间器官保护。加强免疫两周后，G129小鼠感染了10^5 PFU的巴西寨卡病毒株。对照组小鼠体重减轻，肝脏、肾脏、卵巢，尤其是脑部病毒滴度升高；组织学检查显示皮质和中脑出现坏死和微出血。接种疫苗的小鼠体重维持正常，器官中的病毒水平几乎检测不到，脑部外观与健康动物相似。在雄性小鼠中，该疫苗可预防睾丸萎缩，维持曲细精管的大小、重量和正常结构。

这种方法与以前的方法有何不同？

• 选择窄靶向而非“全包膜” EDIII 来捕获中和抗体和类型特异性抗体，并减少理论上可能导致 ADE 的“交叉”表位的参与。
• 自佐剂平台。Qβ-VLP 本身就具有“佐剂”功能，无需添加其他添加剂，且采用简单的生物技术制造（大肠杆菌EDIII ，化学结合）。
• 以器官保护为终点。作者不仅研究了病毒滴度，还研究了功能性结果——大脑和睾丸组织学，这对于寨卡病毒的发病机制尤为重要。

谨慎在哪里？

这是一项针对小鼠的临床前研究。G129模型对病毒高度敏感，与人类并不完全相同；剂量和接种间隔均为实验性研究。中和滴度（CPE-VNT~1:80）对于小鼠来说是一个良好的参考值，但不能直接用于预测对人类的保护效果。虽然选择EDIII旨在降低ADE风险，但最终只有多层次的临床前测试（包括非人类灵长类动物）和临床阶段才能最终决定最终结果。

作者和监管者下一步应该做什么？

• 扩大临床前研究：在妊娠模型和灵长类动物中测试安全性/有效性；改进剂量和时间表；测试菌株的广度和保护持续时间。
• 比较平台：裸露的 EDIII、EDIII-VLP、mRNA-EDIII、用于中和、T 细胞反应和器官病理学的头对头载体解决方案。
• 监测监视：在零星疫情爆发的情况下（印度、巴西），优先事项是在成年人中进行第一阶段的防范，然后谨慎扩展到脆弱人群。

快速指南：什么是 VLP 疫苗？为什么它们如此受欢迎？

• 无基因组——无复制风险。病毒样颗粒（VLP）形状类似病毒，但内部为空。
• 表位的多重“展示”。信号重复增强B细胞触发。
• 这种尺寸对于淋巴系统来说“合适”。约20-100纳米的颗粒能够有效进入淋巴结并与T滤泡细胞接触。
• 灵活的化学结构。不同的抗原可以挂在同一个“框架”上，方便平台开发。

背景：寨卡疫苗竞赛为何尚未结束

即使在重大疫情之外，寨卡病毒也并未消失：危险地区的人口已达数十亿，伊蚊携带者的活动范围正在扩大，传播途径不仅包括蚊子，还包括垂直传播、性传播和血液传播。孕期感染寨卡病毒可能导致严重的发育缺陷，从小头畸形到认知障碍，这使得疫苗接种成为一个生殖健康问题。

研究来源：Côrtes N. 等人。基于VLP的疫苗可预防寨卡病毒感染并防止脑和睾丸损伤。npj Vaccines，2025年5月27日（第10卷，第107篇文章）。DOI ：https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4