躁狂症和抑郁症对大脑的“标记”不同：双相情感障碍的两年MRI随访

双相情感障碍反复发作会在大脑结构中留下不同的痕迹——而且这种痕迹在仅仅两年后就清晰可见。来自德国FOR2107联盟的研究人员对124名参与者（62名双相情感障碍患者和62名健康对照者）进行了跟踪调查，结果表明，在反复抑郁发作期间，小脑右外层灰质的体积会增加，而同期未复发的患者中，灰质体积反而会减少。患者过去躁狂发作的时间越长，在随后的缓解期，体积减少越明显。作者将此解读为“炎症→神经胶质细胞修复/生成→突触过度修剪”的动态过程，从而协调了先前研究中截然不同的结果。该研究发表在《神经精神药理学》（Neuropsychopharmacology）杂志上。

背景

双相情感障碍 (BD) 是一种周期性疾病，表现为躁狂/轻躁狂和抑郁症的反复发作。过去二十年，神经影像学研究反复表明，该疾病与情绪调节网络（前额叶皮层、扣带皮层、杏仁核、丘脑）的结构和功能变化有关。然而，关于灰质的研究结果却存在矛盾：一些研究发现灰质体积减少，而另一些研究则发现灰质体积增加或差异为“零”。造成这种现象的原因既有方法论方面的原因，也有生物学方面的原因。

首先，大多数早期研究都是横断面研究：在轨迹的“随机”点处获取单张图像。但双相情感障碍的大脑是动态的：发作和缓解期伴随波浪状变化，从炎症肿胀和胶质细胞激活，到随后的突触修剪和重新连接。其次，结果“模糊”了异质性：不同的阶段（躁狂与抑郁）、疾病持续时间、发作负担、共病障碍、药物治疗，甚至扫描仪/方案的差异。因此，两个不同样本中的同一区域可能看起来“更大”或“更小”，这取决于我们测量的时间和对象。

第三个重要因素是神经炎症。低水平炎症标志物（例如 hsCRP）和小胶质细胞活性与部分患者的双相情感障碍的分期和严重程度相关。这提示了一种神经进展模型：每次发作都会留下累积的痕迹（炎症 → 胶质细胞反应 → 网络重塑），而发作的频率/极性或许可以解释结构性发现的差异。

在人们对皮质-边缘回路研究日益关注的背景下，小脑正在逐渐恢复。它不仅参与运动技能，还参与认知-情感调节（小脑-前额叶环路）。在情绪研究中，对小脑变化的描述较为零散，没有考虑发作的阶段和病史，因此其作用一直被低估。

因此，当前纵向研究的逻辑是：摒弃“逐层切片”的模式，转而采用1-3年内重复MRI扫描的轨迹追踪；根据复发情况及其两次就诊之间的极性仔细区分患者；考虑患者的历史“负担”（过去在躁狂/抑郁中度过了多少时间）；添加炎症标志物，并协调不同研究中心的数据。这种设计使我们能够了解发作如何在时间上“标记”大脑，以及躁狂和抑郁为何会留下不同的结构印记。

他们做了什么？

• 我们招募了 124 名年龄在 20-62 岁之间的人（1:1 - 双相情感障碍患者和健康对照组），两次 3 T MRI 访问，间隔约为 2.2 年；使用基于体素的形态测量（SPM12/CAT12）和 ComBat 数据协调。
• 将患有躁郁症的患者分为复发组（两年内至少出现一次躁狂或抑郁发作）和无复发组，并与对照组进行比较。
• 此外，我们将灰质动态与基线前的临床发作史以及作为低度炎症标志物的基线hsCRP水平联系起来。我们控制了药物、合并症、住院治疗、症状和功能量表的变化。

主要信号位于小脑右外侧。作者提出将其发展轨迹视为U形：抑郁期间/抑郁后不久，灰质增加（可能是炎症背景下的神经胶质反应和水肿）；稳定缓解期，灰质减少（可能是突触修剪和网络“重组”）；既往躁狂发作“导致”了更急剧的下降。

数字和事实中的主要发现

• 抑郁复发↔ GMV 增加：每个间隔的抑郁发作次数更多 - 右侧小脑外层灰质增加更多。
• 无复发↔ GMV 下降：对于已经两年没有发作的患者，如果他们在纳入之前经历了较长时间的躁狂症，则该区域的体积下降幅度更大（ρ = −0.59；p = 0.012）。
• 炎症指纹：基线时 hsCRP 较高预示 BD 患者小脑 GMV 增益较大（β = 0.35；p = 0.043），这与神经炎症发挥作用的假设一致。
• 并非治疗和严重程度的产物：住院、药物/药物负担、症状动态（HAM-D、YMRS）、GAF、BMI、家族风险和精神合并症无法解释关联。
• 原因更多在于情节而非“开始解剖”：在开始和结束时，各组之间的 GMV 没有横截面差异——重要的是 T1 和 T2 之间的轨迹。

这为什么重要？双相情感障碍文献显示，灰质改变可能增加、减少或“消失”，具体取决于MRI扫描的时相。目前的研究表明，极性（躁狂 vs. 抑郁）、距上次发作的时间以及炎症背景决定了结构变化的不同方向。这强化了双相情感障碍的神经进展概念：发作会留下累积但可能可逆的印记，尤其是在小脑中，小脑是不仅参与运动功能，还参与情绪/认知调节的枢纽。

这在实践中能改变什么？

• 沿着轨迹进行监测，而不是在“切片”进行监测：对于抑郁症频繁复发和/或高 hsCRP 的患者，监测动态是有意义的，而不仅仅是一次性 MRI 指标。
• 抗复发策略是当务之急：预防抑郁和躁狂发作可以抑制不利的灰质“波动”。（这是需要直接测试的临床逻辑。）
• 炎症追踪器：hsCRP 可能成为“结构反应性”风险的简单分层标记 - 个性化监测的候选者。

这与该疾病的生物学原理有何关系？

• 在抑郁期间，神经胶质细胞可能会被激活，体积也可能出现“水肿性”增加（维持网络需要消耗能量和免疫力）。
• 在缓解期，“重组”和突触修剪的增加会导致体积减少，特别是如果有长期躁狂病史的话。
• 这种 U 型模式有助于解释为什么之前的研究会产生相互矛盾的结果：这完全取决于在曲线上何时拍摄图像。

限制

• 样本量中等（n=124），两个中心；效应是局部的（右侧小脑外层），推广到其他区域和人群需要确认。
• 这些是关联，而不是因果证据；尽管治疗和严重程度影响受到严格控制，但不能完全排除潜在因素。
• 小脑变化的功能后果（它们如何影响症状/行为）尚未研究 - 这是未来观察的任务。

下一步

• 将解剖学与功能联系起来：添加评估小脑前额叶回路的认知和情感测试/神经成像范例。
• 更长的 MRI 系列：三个或更多时间点，以更详细地捕捉 U 轨迹的“驼峰”和“谷底”。
• 炎症生物学：扩展标志物面板（细胞因子、血液转录组），与复发的数量和频率的动态进行比较。

结论

在双相情感障碍中，大脑在抑郁和躁狂之后的结构“呼吸”不同：抑郁与小脑灰质的暂时增加有关（可能是由于炎症反应），而长期的躁狂与缓解期间小脑灰质的减少有关；解释的关键是看轨迹，而不是单个快照。

来源：Thomas-Odenthal F. 等。躁狂发作和抑郁发作复发对双相情感障碍纵向灰质体积变化的不同影响。 《神经精神药理学》，2025 年。https ://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x