“孕前风险”：孕妇肥胖会在怀孕前引发自闭症

科学家在小鼠实验中证明，孕期肥胖本身可以“重新编程”后代正在发育的大脑，并导致雄性出现类似自闭症的行为特征。关键在于神经表观遗传学：控制突触可塑性的Homer1基因的转录网络和DNA甲基化在皮层和海马体层面发生了改变。这项研究发表在《细胞》（MDPI）杂志上。

背景

• DOHaD 背景： “疾病的发育起源”这一概念认为，父母在怀孕前和怀孕期间的状态会通过代谢和表观遗传机制影响孩子的健康。胎盘和胎儿组织中的 DNA 甲基化、组蛋白修饰和微小 RNA 的变化已被证明与肥胖有关。
• 流行病学：在人类中，母亲孕前 BMI ≥ 30 与儿童患 NPC/AD 的几率增加有关；荟萃分析和大量评论提供了关联证据，但强调了混杂因素（遗传、社会因素）的作用以及更严格设计的必要性。
• 为什么“受孕前”这一时期如此重要：孕妇肥胖甚至在受精前就会影响卵母细胞——减数分裂、线粒体缺陷以及DNA甲基化异常均有报道；即使恢复正常饮食，某些变化也无法逆转。这恰恰在怀孕前创造了一个脆弱窗口。
• 如何区分孕前效应和妊娠效应：为了进行“清洁”测试，使用动物模型中的 IVF + 胚胎移植/交叉哺育——这是当前《细胞》研究中所做的，该研究表明，仅在卵母细胞供体受孕前接受 HFD 暴露就足以影响后代的表型。
• HOMER1 神经表观遗传轴： HOMER1/Homer1a 是突触可塑性的活性依赖性调控因子；Homer1a 参与兴奋性突触的管理，对学习/记忆和网络敏感性具有重要意义。因此，本研究中发现的 Homer1 异构体/甲基化转变在生物学上似乎是合理的。
• 性别差异：在人类和动物中，自闭症相关表型在男性中表现得更明显；美国疾病控制与预防中心 (CDC) 最近的数据证实，男孩中自闭症的患病率更高（2022 年男女比例约为 3.4:1），这与模型中的男性脆弱性一致。
• 实际的公共卫生意义在于，关注孕前健康（体重、胰岛素抵抗、营养、炎症）不仅是出于产科考虑，也是出于神经发育风险；然而，专家建议尽早考虑改变饮食/生活方式，避免在怀孕前采取极端干预措施。
• 数据集的局限性：因果关系尚未在人类身上得到证实；混杂效应较大。动物模型提供了机制线索（卵母细胞表观遗传学→大脑→行为），但需要谨慎地将其转化为临床应用。目前发表在《细胞》杂志上的论文为这一谜题提供了新的线索：孕前母体暴露可能会在后代身上留下持久的神经表观遗传印记。

他们做了什么？

为了区分受孕前和怀孕期间的影响，研究团队采用了体外受精+胚胎移植以及交叉哺乳的方法。供体母亲和/或代孕母亲被喂养高脂饮食（HFD，45% 千卡脂肪），持续 8-10 周，并分为三组：

1. 对照组——捐赠者和代孕妈妈饮食正常；
2. GAM-HFD - 仅卵母细胞捐赠者（受孕前）肥胖，代孕者正常；
3. SUR-HFD——正常捐赠者，代孕母亲肥胖（仅在妊娠期间）。

幼崽接受了一系列测试：超声波发声（出生后 8/10/12 天）、三室社会偏好测试（出生后 25 天）、自我梳理（出生后 30 天）和十字迷宫（出生后 40 天）。研究人员对幼崽的皮层（RNA 测序）和海马体（WGBS - 全基因组亚硫酸氢盐测序）进行了分子分析。

主要结果

• 行为：在GAM-HFD组（即仅在受孕前存在肥胖的卵母细胞捐赠者）的男性中观察到了自闭症样特征（连接/沟通、社交、刻板行为）。仅在怀孕期间（SUR-HFD）肥胖没有显著变化。焦虑没有变化。行为组规模：n=7。
• 转录组：在皮层中，“自闭症基因簇”聚集在 Homer1 上；在来自同一 GAM-HFD 系的“未受影响”的兄弟姐妹中，其他可能的补偿模块（压力/凋亡/代谢）被激活。
• 表观遗传学：海马体中未发现整体甲基化改变，但在替代性 Homer1 启动子上却呈现出惊人的图像：在“ASD 分类”小鼠中，该启动子去甲基化；在对照组中，该启动子高甲基化；在“抗性”NESTED 小鼠中，该启动子处于中等甲基化状态。这与短促的、由活动诱导的 Homer1a 异构体的表达增加有关，从而改变了突触后结构。

为什么这很重要？

• 这项研究指出，在怀孕前的一个关键时期，母体的代谢状态可以通过神经元基因的表观遗传重编程来决定后代的长期神经发育轨迹。这进一步证实了母体肥胖与自闭症风险之间存在联系的流行病学信号。
• 特定 Homer1/Homer1a 轴的识别为针对异构体特异性调节和突触可塑性的生物标志物和未来干预措施提供了基准。

这不能证明什么（重要警告）

• 这是一个数量有限的小鼠模型；分子分析仅针对一小部分小鼠（每个测序组n=3）进行，且未进行细胞类型解析。需要在其他品系/年龄组和纵向系列中进行验证。
• 尽管本研究所有研究组都经历了相同的程序，但体外受精/超排卵本身可能会影响表观遗传学。甲基化→行为层面的因果关系需要功能验证（启动子/异构体操作）。
• 这些发现不能直接应用于人类：不同物种的表观遗传拓扑结构和脆弱性阈值不同。

实践笔记和下一步

• 医学意义在于孕前预防：计划怀孕前控制体重、胰岛素抵抗、营养和炎症，其重要性可能不亚于妊娠期护理。（这是基于研究结果逻辑得出的结论；这项研究尚未为人类提供临床建议。）
• 科学步骤：（1）在独立模型/组织和单个细胞类型水平上验证 Homer1a 特征；（2）因果检验（替代启动子甲基化编辑、异构体的光遗传学/化学遗传学）；（3）寻找血液表观遗传代理以进行早期筛查。

来源： Allan NP 等。孕前母亲肥胖通过神经表观遗传失调导致小鼠后代出现自闭症谱系障碍样行为。Cells 14(15):1201, 2025。开放获取。https ://doi.org/10.3390/cells14151201