胰腺↔海马体：发现昼夜情绪“钟摆”

研究人员描述了胰腺和海马体之间新的反馈回路，该回路调节与抑郁和躁狂症相关的行为的昼夜节律变化。在双相情感障碍患者中，iPSC-胰岛表现出胰岛素分泌缺陷，这与RORβ基因表达增加有关。人工增强小鼠β细胞中的RORβ，通过改变胰岛素和海马体神经元活动，在白天诱发“抑郁”反应，在夜间诱发“躁狂样”反应。作者提出了一个“胰腺↔海马体”模型，其中代谢和昼夜节律时钟共同作用来影响行为。该研究发表在《自然神经科学》杂志上。

背景

双相情感障碍 (BD) 患者通常会出现代谢紊乱，例如胰岛素抵抗、糖尿病、食欲和体重波动。同时，BD 还以睡眠、精力和情绪的每日波动为特征。这种联系显而易见，但长期以来，人们一直缺乏一种能够将新陈代谢与大脑“按时”直接联系起来的机制。

• 胰岛素影响大脑。胰岛素受体位于海马体中；这种激素可以改变神经元的兴奋性和突触可塑性。然而，胰腺自身分泌胰岛素的节律是否能够沿着昼夜节律“调节”情绪仍不清楚。
• 海马体不仅仅与记忆有关。除了记忆之外，它还参与调节情绪和压力。其网络活动失衡与抑郁和躁狂状态有关，但这些变化的外周“代谢驱动力”来源尚不明确。
• 生物钟与转录因子RORβ。昼夜节律基因协调组织节律。RORβ是一种“生物钟”转录因子；其在胰腺β细胞中的作用以及可能通过胰岛素对行为的影响尚不清楚。
• 主要缺口。未显示：
  1. β 细胞（不仅仅是大脑）的缺陷会导致情绪行为的昼夜转变；
  2. 胰腺和海马体之间存在反馈回路（胰腺→胰岛素→海马体→反应→随后的胰岛素分泌）。

作品的构思

• 测试一定比例的躁郁症患者是否有细胞证据表明胰岛素分泌缺陷（在 iPSC 胰岛）。
• 在小鼠中模拟 β 细胞中 RORβ 的选择性增强，看看这是否会诱发胰岛素可预测的昼夜变化、改变海马兴奋性并导致抑郁/躁狂样行为表型。
• 测试双向“胰腺↔海马”回路的想法，该回路可以解释躁郁症的昼夜情绪波动。

换句话说，作者缩小了临床观察（双相情感障碍的代谢合并症和昼夜节律紊乱）与特定机制之间的差距，即胰腺的胰岛素节律能够重塑海马活动，并因此重塑行为。

他们到底做了什么？

• 在患有躁郁症的患者的细胞模型（iPSC 胰岛）中发现，胰岛素缺乏及其与 RORβ 增加有关。
• 在小鼠中，白天β细胞中RORβ的局部增加会减少胰岛素释放→海马过度活跃和抑郁样行为；这种转变在夜间具有延迟效应——胰岛素增加，海马神经元“安静下来”，出现躁狂样反应。
• 结果形成了一个双向循环：胰腺通过胰岛素调节海马体，海马体的状态改变随后的胰岛素分泌，从而导致昼夜行为的逆转。

为什么这很重要？

人们早已注意到精神病学与新陈代谢之间的联系：胰岛素抵抗和糖尿病在双相情感障碍中更为常见，而昼夜节律紊乱是该疾病的“特征”之一。这项新研究揭示了一种机制上的联系——激素胰岛素与同步外周和大脑的生物钟。这有助于解释为什么有些患者会随着时间推移而经历情绪“波动”。

这与已知的生物学有何关联？

• 胰岛素与记忆。胰岛素受体存在于海马体中；胰岛素信号传导与记忆的可塑性和编码有关。代谢紊乱会影响海马回路和认知。
• 昼夜节律因素与情绪。多种“时钟”转录因子已被证实与情绪的昼夜波动相关；此外，该回路还涉及外周激素，这一事实也为整体情况增添了新的可能。
• 平行发现：相关模型已经操纵胰岛素分泌（例如，通过 Syt7），并发现情绪行为存在类似的昼夜波动——间接支持情绪“代谢杠杆”。

这并不意味着

• 这是临床前研究：细胞模型和小鼠。现在谈论“用胰岛素治疗双相情感障碍”或“RORβ抑制剂/激动剂”在人体中应用还为时过早。需要在患者身上进行验证：双相情感障碍亚组是否存在与海马活动和日常情绪波动相关的稳定的胰岛素节律紊乱？

可能的实际意义（如果假设经得起推敲）

• 治疗时机。开药和行为干预时，应考虑治疗时间；将睡眠-光照-营养调整为治疗的一部分。
• 双相情感障碍的代谢筛查：胰岛素抵抗和饮食/睡眠节律紊乱是情感稳定的潜在目标。

结论

《自然神经科学》的论文提出了一个大胆的想法：胰腺的胰岛素和海马体中的神经元形成了一个反馈回路，每小时都会影响情绪。如果该回路在人类身上得到证实，它或许可以解释双相情感障碍的一些代谢性并发症，并揭示新的应用领域，从治疗时机到代谢↔脑轴的靶点。