以脾脏为靶点：一种治疗狼疮的新药物输送方式

休斯顿大学开发了一种针对系统性红斑狼疮 (SLE) 的脾脏靶向药物输送方案。生物工程师吴天福的团队获得了美国国防部颁发的 100 万美元“影响力奖”，旨在研发“靶向”脾脏的脂质纳米颗粒：这些颗粒经过甘露糖修饰，能够与脾脏免疫细胞（B 细胞、浆细胞样树突状细胞和巨噬细胞）上的甘露糖受体结合。该方案旨在调节免疫反应爆发的部位，而不是用全身免疫抑制剂“浇灌”全身。

研究背景

系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种多系统自身免疫性疾病，其机制基于自身激活的 B 细胞和干扰素 (IFN) 应答，尤其是浆细胞样树突状细胞 (pDC) 产生的 IFN-α。B 细胞和干扰素这两个靶点是目前主要的治疗靶点（贝利尤单抗针对 B 细胞激活，阿尼夫鲁单抗针对 IFN-α 受体），但由于疾病的异质性和全身免疫抑制治疗的成本，其疗效受到限制。

脾脏是发病机制的关键“节点”：滤泡和边缘区在此聚集，自发性自身免疫生发中心在此形成，浆细胞衍生树突状细胞（pDC）在此积累，并“滋养”病理性B细胞反应。因此，脾脏不仅仅是一个“观察者”器官，更是自身抗体生成的活跃阶段，全身效应由此启动。理论上，对脾脏细胞进行精准打击，能够在疾病蔓延至全身之前将其“扑灭”。

从技术角度来看，这种靶向方法得益于脂质纳米颗粒 (LNP) 的进步以及针对巨噬细胞和树突状细胞上表达的甘露糖受体 (MR/CD206) 的靶向性。用甘露糖修饰颗粒可增强 CD206 携带细胞对其的摄取，而脂质成分的改变有助于 LNP 向脾脏“转移”。甘露糖靶向偶联物/纳米颗粒已被证实能够有效地将 RNA 递送至巨噬细胞/树突状细胞 (DC)，而特定脂质的加入则可增强其在脾脏的沉积。

在此背景下，休斯顿大学的一个团队提出了首个针对系统性红斑狼疮（SLE）的脾脏特异性递送系统，并获得了资金支持：靶向脾脏B细胞、浆细胞树突状细胞（pDC）和巨噬细胞的甘露糖修饰LNP。该系统旨在局部调节免疫反应，降低疾病发作的发生率，并且与广泛的免疫抑制或完全B细胞耗竭相比，全身副作用的风险更低。如果该概念在临床前和早期研究中得到验证，将朝着治疗自身免疫性疾病的器官特异性策略迈出一步。

为什么这很重要？

目前的SLE治疗方案往往在疾病控制与感染、血细胞减少、器官毒性和累积损害等成本之间做出妥协。脾脏是“血流守护者”、过滤器和淋巴细胞的聚集地，因此对狼疮的发病机制至关重要。将治疗重点转移到病源器官，有可能减少全身副作用并更好地控制疾病发作。

它应该如何运作

• 平台：脂质纳米颗粒（LNP），因 mRNA 疫苗而闻名。
• 靶向性：颗粒表面的甘露糖可与脾脏中的甘露糖受体进行靶向结合。
• 细胞目标：B 细胞、pDC 和巨噬细胞是 SLE 自身免疫反应的关键驱动因素。
• 目标是：对脾脏进行选择性免疫调节，而不是完全免疫抑制或彻底“摧毁”B细胞。

该方法与标准疗法有何不同？

• 器官特异性与全身效应：对免疫系统其他部分的“应变损害”较少。
• 微调反应而不是“终止开关”：目标是抑制病理活动，同时保留 B 细胞的保护功能。
• 新的发展逻辑：考虑到相同的分子靶点在不同器官（脾脏与“终末器官”——肾脏、心脏、中枢神经系统）中可以表现出不同的行为。

这能给患者带来什么？

• 与广泛的免疫抑制相比，感染和副作用更少。
• 通过针对病理免疫反应的“节点”来更好地控制爆发。
• 个性化治疗：根据特定患者炎症最活跃的部位，采用不同的药物“入口”。

尚不清楚的是

• 临床前开发尚在进行中：需要证明动物体内的生物分布、剂量依赖性和安全性以及人类早期的安全性。
• 目标监测：需要标签/扫描仪来确认脾脏中的积累以及对特定细胞群的作用。
• 扩展和监管途径：LNP 生产的可重复性、甘露糖靶向的稳定性、临床试验的性能标准。

下一步是什么？

据作者称，这可能是首个专门针对系统性红斑狼疮（SLE）设计的脾脏靶向疗法。下一步是进行临床前测试、验证“靶向性”以及为早期临床阶段做准备。如果这一概念有效，它将为其他自身免疫性疾病（关键事件发生在淋巴器官中）的器官特异性治疗策略打开大门。

来源：休斯顿大学- “休斯顿大学教授创建新的药物输送系统来治疗狼疮”（2025 年 8 月 18 日）。