“疫苗在数小时内改变淋巴结的景观”：不同疫苗如何“重新连接”淋巴结的基质细胞

我们通常谈论淋巴细胞和抗体，但疫苗的首击并非来自“免疫系统”，而是来自引流淋巴结的基质细胞——它们是白细胞的组织框架、道路网络和“信号灯塔”。他们在《科学免疫学》杂志上指出：疫苗的类型（mRNA、腺病毒载体或蛋白质）会以不同的方式快速地重新编程这些细胞——甚至在携带抗原的树突状细胞到达淋巴结之前。这改变了淋巴中抗原的收集和运输、趋化因子梯度的形成，甚至改变了淋巴结内嗜酸性粒细胞的“交通”。

研究背景

关于疫苗接种的大部分讨论都围绕着B细胞和T细胞，但免疫反应的“第一幕”是在引流淋巴结的组织层面上进行的。淋巴结的基质——主要是淋巴管内皮细胞（LEC）和成纤维细胞网状细胞（FRC）——构成淋巴结的支架，铺设趋化因子“通路”，并过滤从注射部位随淋巴液流入的抗原。正是在这个微环境景观中，决定了适应性免疫反应的形成速度和质量：B细胞生发中心将出现在何处，T细胞区域将如何分布，以及哪些先天性细胞将首先被“召唤”。

目前的疫苗平台在初始阶段与组织的相互作用方式上差异很大。携带mRNA的脂质纳米颗粒可以短暂转染淋巴结内的细胞并产生局部抗原；腺病毒载体构建体携带DNA，也能直接“到达”非免疫细胞；蛋白质亚单位疫苗通常依赖于佐剂、抗原捕获以及通过迁移的树突状细胞进行抗原转移。这些差异不仅会导致不同的反应幅度，还会导致不同的“最初几个小时”：究竟哪些细胞会接触抗原，基质会激活哪些基因，以及从淋巴结窦到淋巴结实质的运输方式如何变化。

历史上，疫苗接种后的早期事件被认为是“注射→局部炎症→携带抗原的树突状细胞到达→启动适应性反应”的序列。然而，积累的数据表明情况更为复杂：淋巴结本身的组织成分并非被动的——它们会迅速对疫苗的载体和成分做出反应，从而改变粘附分子、趋化因子的表达以及抗原的利用/转移途径。这种“重编程”可以改变抗体和T细胞免疫之间的平衡，决定免疫记忆的强度和持续时间，并解释为什么有些疫苗制剂在再次接种时效果更好，而另一些疫苗制剂在初次接种时效果更好。

对于疫苗学而言，这将重点从“显示哪种抗原”转移到“在哪个微景观中看到它”。了解不同平台如何在数小时内重新配置LEC和FRC，为更精确地设计佐剂、加强间隔和特定基质微环境的靶向性打开了大门——不仅通过组成成分，而且通过组织环境来控制免疫反应的质量。

他们做了什么？

• 使用临床使用的针对SARS-CoV-2 S蛋白的mRNA-LNP、腺病毒载体和蛋白疫苗对小鼠进行免疫。
• 对引流淋巴结进行了多模式检查：生物成像、单细胞转录组学和功能测试。
• 重点不是淋巴细胞，而是基质：淋巴管内皮细胞 (LEC) 和成纤维细胞网状细胞 (FRC)。

主要观察

• mRNA 和腺载体疫苗直接在体内转染 LEC 和 FRC 亚型，并触发节点早期局部 S 蛋白的产生，且因疫苗类型而异。
• 在最初的几个小时内，基质的转录组重编程就会发生，从而发生以下变化：
  • 淋巴抗原的清洁/转移到淋巴结的实质；
  • 趋化因子梯度；
  • 嗜酸性粒细胞通过节点网络迁移。
• 预期的一个重要修正：基质在 12 小时之前“醒来”，即在迁移的树突状细胞到达之前——注射后事件的经典图景需要重新绘制。

为什么这很重要？

关于免疫反应如何展开的最初“决定”是在宿主组织层面做出的。如果不同的疫苗平台对LEC/FRC的调节方式不同，那么我们就能解释为什么有些疫苗配方更能激发T细胞反应，而另一些疫苗配方更能激发抗体反应，以及佐剂/加强针的时机如何影响这种影响。这将焦点从“向免疫系统展示什么”转移到“它会在什么样的环境中看到它？”

一些力学知识

• LEC 和 FRC 是淋巴结的“道路建设者”和“调度者”：它们从淋巴中过滤抗原，拉动趋化因子通路，并维持组织的“张力”。
• 当载体/平台将 S 蛋白直接递送至这些细胞时，它们会改变程序：在某些地方，它们会更好地选择并进一步传递抗原，在其他地方，它们会更有力地“呼叫”必要的白细胞。
• 结果是 B 细胞和 T 细胞的起始阶段不同，甚至在它们在节点处进行大规模组装之前。

这对疫苗开发意味着什么？

• 基质靶向：基质亚型具有不同的作用；制剂可以更精确地定位（例如，特定的 LEC 微环境）。
• 佐剂和时间表：如果我们知道平台在最初几个小时内提供什么样的“重新编程”，我们就可以选择佐剂和加强间隔来捕捉最佳窗口。
• 早期反应标记面板：节点中的 LEC/FRC 转录组特征 - 注射后第一天就已具有反应质量生物标志物的候选者。

重要警告

• 这项研究关注的是机制，而非比较特定疫苗在临床中的有效性/安全性；模型是小鼠。作者们另行强调，他们使用 COVID 疫苗只是作为研究早期组织事件的便捷平台。
• 移位到人类需要对节点和经过验证的替代品（基质活化的血液标志物）进行活检/成像。

值得记住的事实和数据

• 这些事件在注射后的最初几个小时内就开始了，而不是半天后。
• LEC/FRC 是 mRNA 和腺病毒载体平台节点上疫苗负荷的首批接受者。
• 影响包括抗原清除、实质转移、趋化因子、嗜酸性粒细胞——所有这些都改变了适应性反应的“场景”。

结论

这项研究将焦点从免疫细胞转移到淋巴结这个组织“乐池”：正是基质首先接触疫苗，并为整个免疫反应定下基调——mRNA、腺病毒载体和蛋白质抗原的机制各不相同。了解这种早期的“重编程”过程，为疫苗学家提供了另一个杠杆——控制淋巴结的形态，从而控制免疫记忆的质量。

来源：Fair-Mäkelä R. 等人。COVID -19 疫苗类型控制引流淋巴结中的基质重编程。《科学免疫学》，2025 年 8 月 15 日。DOI ：10.1126/sciimmunol.adr6787