癌细胞和脂肪分解：乳腺癌如何从脂肪细胞中窃取能量

《自然通讯》发表的一篇论文揭示了乳腺肿瘤细胞与邻近脂肪细胞之间存在直接的“通讯线路”。研究人员发现，乳腺癌细胞与脂肪细胞之间形成了缝隙连接，信使分子环磷酸腺苷（cAMP）通过这些连接从肿瘤细胞进入脂肪细胞。这会启动附近脂肪组织的脂肪分解，释放脂肪酸——肿瘤的“燃料”。关键的“连接”是蛋白质连接蛋白-31（Cx31，基因GJB3）：当三阴性乳腺癌（TNBC）中的Cx31水平升高时，连接更牢固，脂肪分解更活跃，肿瘤生长更迅速；当Cx31水平降低时，肿瘤生长受到抑制。作者使用患者材料、异种移植和共培养模型以及小鼠证明了这一点。

研究背景

乳腺癌并非在真空中生长，而是在免疫细胞、成纤维细胞，尤其是脂肪组织的“块”中生长。近年来，人们逐渐意识到，肿瘤附近的脂肪细胞（癌症相关脂肪细胞）并非仅仅是装饰：它们能够激活脂肪分解，释放游离脂肪酸，从而为癌细胞提供营养，增强其增殖、迁移和抗应激能力。这种代谢运输已在共培养和体内实验中得到证实，综述强调，微环境的脂肪含量越高，肿瘤转换为“脂肪燃料”的可能性就越高。

在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中，这种脂质依赖性尤为明显。许多研究将 TNBC 的侵袭性与脂肪酸氧化利用 (FAO) 增加联系起来，而在高 MYC 亚型中，这几乎是代谢的“特征”：脂肪酸进入线粒体，为呼吸链提供营养，并支持致癌信号（直至激活 Src 信号）。因此，人们对作用于 FAO 的药物，以及总体而言，对破坏肿瘤微环境中“脂肪供应线”的药物产生了兴趣。

“电线”的另一端是脂肪细胞的生物化学过程。经典的方案如下：脂肪细胞中cAMP的生长会激活PKA，后者会磷酸化激素敏感性脂肪酶(HSL)及其脂肪滴的相关蛋白（例如，周脂素），从而引发甘油三酯的分解。这种cAMP→PKA→HSL/ATGL的回路是脂肪分解的中心开关，在脂肪组织的生理学中有详尽的描述。如果附近有一个“消费者”——一个活跃的肿瘤，游离脂肪酸几乎会立即满足其需求。

这个谜题的关键缺失部分在于肿瘤究竟是如何向邻近的脂肪细胞发出“燃烧脂肪”指令的。其中一个候选途径是间隙连接：由连接蛋白组成的通道，细胞通过这些通道直接交换包括cAMP在内的小分子。在肿瘤学中，连接蛋白的功能各异——从保护作用到支持侵袭——并且取决于其亚型和组织环境（Cx43、Cx26、Cx31等）。因此，癌症与脂肪之间存在“有线”代谢联系的想法应运而生：如果能够通过间隙连接传递信号，从而启动肿瘤附近的脂肪分解，这将解释持续的脂肪流动，并开辟新的治疗靶点（选择性调节连接蛋白，破坏“癌症↔脂肪”通道）。

这是如何测试的？

科学家们首先“审视现实”：他们使用三组分乳腺钼靶X线摄影技术（3CB）测量了46例患者的组织成分，并比较了距离肿瘤不同距离（0-6毫米范围内的同心“环”）的正常组织脂质含量。结果发现，距离肿瘤越近，脂质越少，脂肪细胞越小——这是脂肪分解的典型特征。蛋白质和转录组数据进一步证实了这些观察结果：cAMP依赖性脂肪分解的标志物（磷酸化HSL等）在肿瘤旁脂肪组织中含量增加。

研究小组随后证实，癌细胞确实通过功能性间隙连接与脂肪细胞相连：在细胞间染料转移试验中，信号通过间隙连接传递，而间隙连接抑制剂甘珀酸显著降低了这种转移，并导致cAMP在肿瘤细胞中积聚，这表明cAMP通常会通过这些通道“泄漏”到邻近细胞中。在与原代脂肪细胞共培养中，cAMP的荧光类似物从肿瘤细胞传递到脂肪细胞中，而当Cx31被部分“关闭”时，这种流动会减弱。作为回应，脂肪细胞会启动cAMP依赖性基因（例如UCP1），表明导致脂肪分解的通路被激活。

最后，在TNBC小鼠模型中，植入肿瘤细胞中Cx31水平的部分降低延迟了肿瘤的发生和终点；邻近脂肪组织中的脂肪分解标志物下降。一个显著的对照：如果在这些小鼠中使用药物（β3-肾上腺素受体激动剂CL316243）触发脂肪分解，肿瘤发生延迟就会消失——就好像癌细胞绕过被阻断的接触而被“喂养”一样。这是间隙连接→脂肪中的cAMP→脂肪分解→肿瘤生长之间强有力的因果关系。

最主要的是在一个地方

• 直接接触“癌症↔脂肪”。肿瘤细胞与脂肪细胞形成间隙连接，并通过间隙连接传递cAMP。
• 肿瘤附近的脂肪分解。在肿瘤附近的脂肪组织中，患者和模型中的脂肪分解标志物升高，脂肪细胞较小且脂质含量较低。
• 罪魁祸首是Cx31 (GJB3)。Cx31升高与TNBC的侵袭性和周围脂肪分解增加有关；Cx31降低则可减缓体内肿瘤的生长。
• MYC 水平高的 TNBC 细胞株更容易受到攻击。MYC 水平高的 TNBC 细胞株对间隙连接阻断更为敏感，这凸显了此类肿瘤的代谢依赖性。
• 功能验证：在小鼠中人工开启脂肪分解功能可以补偿Cx31的损失——也就是说，来自脂肪的脂质流实际上为肿瘤提供营养。

为什么这很重要？

乳腺肿瘤几乎总是生长在脂肪“海洋”中。人们早已知道，三阴型乳腺癌（TNBC）很容易在脂肪酸氧化作用下“燃烧”。但问题依然存在：癌症是如何系统性地与能量源连接的？这项新研究填补了缺失的一块拼图：不仅有“长距离化学反应”（细胞因子/激素），还有通过间隙连接进行的“近距离通讯”。这改变了人们对肿瘤微环境的认识，并开辟了新的治疗点——从Cx31/间隙连接抑制剂到破坏脂肪侧的脂质“桥”。

更深入地了解机制

间隙连接是相邻细胞之间的纳米通道，由连接蛋白（在本例中为Cx31）组装而成。它们允许包括cAMP在内的小信号分子通过。当癌细胞将cAMP“扔”进脂肪细胞时，脂肪细胞会将这一信号视为“燃烧脂肪”的指令：激素敏感性脂肪酶（HSL）和其他酶被激活，甘油三酯分解成游离脂肪酸，这些脂肪酸会立即被肿瘤吸收并氧化。最终形成的不仅仅是一个邻域，而是一种代谢共生关系。

这对治疗意味着什么——想到的想法

• 阻断通讯“线路”。
  • 开发选择性 Cx31 抑制剂或肿瘤间隙连接调节剂；
  • 避免“关闭”健康组织中的有益接触的局部策略。
• 切断燃料。
  • 靶向邻近脂肪的脂肪分解（β-肾上腺素能轴），
  • 靶向肿瘤中的脂肪酸氧化（FAO抑制剂），尤其是MYC高的TNBC。
• 诊断和分层。
  • 评估肿瘤中GJB3 /Cx31 的表达；
  • 肿瘤周围脂质梯度的可视化（3CB/双能乳房X光检查）作为活性燃料“泵送”的标志。

重要限制

这主要处于临床前阶段：目前尚无以随机临床试验形式确认Cx31靶点。甘珀酸是一种泛间隙连接抑制剂，不适合作为精准的临床工具；必须寻求选择性。关联（脂质梯度、标志物）已在患者组织中得到证实，且因果关系已在模型中得到证实；在实际肿瘤学中，干预措施的耐受性需要单独的通路。最后，多个连接蛋白家族在肿瘤中表达，Cx31可能是其中之一。

科学下一步会做什么？

• 绘制癌症中的连接蛋白图谱：解读其他 GJB 家族对肿瘤“脂肪连接组”的贡献。
• 目标和工具：设计选择性 Cx31 阻滞剂并测试它们与 FAO 抑制剂/化疗在 MYC-high TNBC 中的联合应用。
• 隔壁的诊所。检查在脂肪库（卵巢、胃、大网膜）附近生长的其他肿瘤中是否存在类似的“癌症↔脂肪”接触。

研究来源：Williams J. 等。肿瘤细胞-脂肪细胞间隙连接激活脂肪分解并促进乳腺肿瘤发生。 《自然通讯》，2025年8月20日。https ://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3