新的分子技术靶向肿瘤并“沉默”两种难以治疗的致癌基因

北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员开发出一种“二合一”分子，可以同时抑制两个极难靶向的癌症基因——KRAS 和 MYC——并直接将药物递送至表达这些基因的肿瘤。这一进展对于治疗历史上难以治愈的癌症尤其具有前景。

这项新技术涉及一种独特的反向RNA干扰（RNAi）分子组合，这些分子已显示出显著的共沉默突变的KRAS和过表达的MYC的能力。RNA干扰是一种细胞过程，其中小干扰RNA（siRNA）选择性地关闭或“沉默”突变基因。与使用单个siRNA相比，共沉默使癌细胞活力的抑制效果提高了40倍。

实验室结果发表在《临床研究杂志》上。

“同时靶向两个致癌基因，就好比同时攻击癌症的两个致命弱点，这具有巨大的潜力，”论文通讯作者、北卡罗来纳大学医学院医学教授Chad W. Pecot医学博士说道。“我们的反向分子代表了癌症中KRAS和MYC双重沉默的概念验证，并且是一种创新的分子策略，不仅可以同时靶向这两个基因，还可以同时靶向你选择的任意两个基因，这具有巨大的前景。”

突变的 KRAS 和 MYC 可以通过多种机制共同促进和维持肿瘤的恶性进展，包括刺激炎症、激活癌细胞存活途径和抑制细胞死亡。

KRAS突变存在于近25%的人类恶性肿瘤中，在一些最常见的癌症中也很常见。MYC也被认为是一个关键的致癌基因，在大约50%-70%的癌症中功能失调。多项研究表明，MYC失活可显著抑制肿瘤进展，使其成为一个极具吸引力的治疗靶点。

“MYC 似乎与 KRAS 同等重要，但目前尚无针对 MYC 的成功药物，”Lineberger 癌症治疗项目联合负责人兼北卡罗来纳大学 RNA 发现中心主任 Pecot 说道。“我们的研究是首批深入阐述同时靶向两个基因的治疗意义的研究之一。我们还创造了首个能够同时抑制 KRAS 和 MYC 的‘二合一’分子。”

由于大多数癌症依赖于多种基因突变（或驱动因素）才能存活，因此该技术对于同时靶向两个关键驱动因素尤为重要。当MYC和KRAS等两个靶点对癌细胞的存活至关重要，但历史上却难以用药物靶向时，该技术尤其具有潜力。Pecot指出，其独特的设计特点使得同时抑制三个靶点成为可能。“可能性无穷无尽，”他说道。

这一发现建立在Pecot实验室6月份发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的一项相关研究成果的基础上，该成果描述了一种针对KRAS特定变体（称为KRAS G12V）的药物机制。现在，Pecot和他的同事们开发出了一种RNAi分子，可以抑制癌症中发现的所有KRAS突变。

虽然这种更广泛的方法不如之前针对 KRAS G12V 的方法特异性强，但它有可能治疗更大的患者群体，包括那些在肺癌、结肠癌和胰腺癌中最常见的 KRAS 突变患者。根据美国癌症协会的数据，这些癌症今年将在美国新增近 50 万例。

“总的来说，这是北卡罗来纳大学通过RNA发现中心开发RNA疗法的又一个伟大案例，”佩科特说。“这些进展有望为KRAS相关癌症患者带来真正的希望。”