癌症的双重打击：锰激活压力传感器并杀死肿瘤
最近審查：09.08.2025
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由王利坤教授领导的中国科学院生物物理研究所、美国明尼苏达大学和美国国家癌症研究所的科学家在iScience上发表一项研究，证明二价锰离子（Mn²⁺）可以通过过度激活内质网应激传感器IRE1α并通过RIDD和JNK通路诱导细胞凋亡，从而“驱动癌细胞自我毁灭”。
背景：UPR 和 IRE1α 的作用
蛋白质质量控制。错误折叠的蛋白质在细胞的内质网（ER）内积聚，通过三个传感器（IRE1α、PERK 和 ATF6）触发“内质网应激反应”（UPR）。
IRE1α 的双重性质。
- 适应性激活：适度的内质网应激诱导 XBP1 剪接→恢复体内平衡。
- 终末反应：在严重或长期的压力下，IRE1α 会使 XBP1 分支失活，转而触发 RIDD（受调节的 IRE1α 依赖性衰变）和 JNK 介导的级联→细胞凋亡。
这种双重性长期以来一直吸引着肿瘤学家，但主流观点是通过抑制IRE1α来削弱肿瘤的适应性防御。这项新研究提出了相反的方法：过度激活IRE1α。
实验方案和关键方法
细胞培养：
乳腺癌（MCF-7）、肝细胞癌（HepG2）和正常对照细胞系（HEK293）。
添加 MnCl₂ (0–200 µM) 并持续 24–48 小时。
IRE1α激活的生化验证：
IRE1α磷酸化（Western blot）在50–100 µM Mn²⁺时呈剂量依赖性增加。
RNase活性（RIDD）：通过qPCR测量目标mRNA（Blos1，Sparc）的衰变。
JNK通路：p-JNK及其底物（c-Jun）的水平增加了2-3倍。
XBP1s 拼接：
RT-PCR检测表明Mn²⁺不会增加XBP1s剪接变体的水平，即它特异性地使UPR的末端分支超载。
细胞凋亡和细胞存活：
流式细胞术 (Annexin V/PI) 显示用 100 µM Mn²⁺ 处理 48 小时后，凋亡细胞高达 60%；
MTT 分析证实，在相同剂量下，癌细胞系的存活率降低了 30%，而正常细胞仍保留了 80% 的存活率。
分子控制：
IRE1α 的基因敲除（CRISPR–Cas9）完全消除了 Mn²⁺ 细胞毒性，证明了 IRE1α 依赖性。
使用小分子 JNK 抑制剂 (SP600125) 可使细胞凋亡减少约 50%，表明该分支参与其中。
临床前体内模型
乳腺癌小鼠模型：
每周两次在肿瘤内注射 MnCl₂（1 mM，20 µL），持续 3 周。
肿瘤生长：在超过 80% 的病例中，肿瘤缩小或稳定；对照组继续进展。
毒性和安全性：
血液生化（ALT、AST、肌酐）保持在正常范围内。
未检测到损伤的器官（肝脏、肾脏、心脏）的组织学。
凋亡标志物的表达：
肿瘤部位 caspase-3 和 TUNEL 阳性细胞活性增加。
意义与前景
王丽坤教授解释说：“我们首次证明，用Mn²⁺选择性过度激活IRE1α可以逆转肿瘤细胞中的UPR机制，从而优先诱导细胞凋亡。这开辟了癌症治疗的一个新分支，我们不再抑制防御通路，而是‘超负荷’它们。”
- 造影剂和肿瘤治疗？锰已被用于MRI造影剂中，这可能有助于快速转化治疗。
- Mn²⁺ 供体的开发：靶向纳米供体，将 Mn²⁺ 特异性地输送到肿瘤，最大限度地减少全身暴露。
- 与免疫疗法相结合：增强细胞凋亡可能会增加新抗原的产生并改善对检查点抑制剂的反应。
作者强调了几个关键点：
UPR 疗法的新范例
“我们已经证明，与其抑制 UPR 传感器 IRE1α，不如通过过度激活它来实现抗肿瘤作用，”中科院王利坤教授说道。“这为基于‘超负荷’内质网应激的癌症治疗开辟了一种新策略。”该机制的特异性
在于“Mn²⁺选择性地刺激IRE1α的RIDD和JNK分支，而不会激活适应性XBP1s通路，”李昌博士（NCI）指出。“这种‘偏向性’反应确保了肿瘤细胞凋亡，同时对正常细胞的影响最小。”临床转化前景
“由于锰已被用作MRI的造影剂，我们完全有机会快速将Mn²⁺供体应用于临床，”Sarah Lee教授（明尼苏达州）评论道。“下一步是开发针对肿瘤的靶向输送系统。”联合治疗的潜力
“IRE1α 的过度激活可能会增强新抗原的产生，并改善免疫疗法的疗效，”Tanaka 博士（CAS）补充道。“Mn²⁺ 与检查点抑制剂的联合使用有望产生协同效应。”安全性和选择性
“在我们的临床前模型中，Mn²⁺不会对正常组织造成损害或增加全身毒性，”Martinez博士（明尼苏达州）指出。“这对于进入临床试验至关重要。”
这项研究通过控制激活细胞应激反应为癌症治疗开辟了新的方向，并引入了锰作为能够超负荷癌细胞存活机制的抗肿瘤剂。