下丘脑神经元帮助维持夜间血糖水平

我们习惯于认为大脑只会在“极端情况”下——例如低血糖或长期饥饿——才会干预血糖调节。《分子代谢》杂志的一项新研究表明，下丘脑腹内侧核 (VMH) 中表达胆囊收缩素受体 CCK-B 的特殊神经元（VMH^Cckbr）有助于在短暂的自然禁食期间（例如晚餐和早餐之间的夜间）保持每日血糖水平正常。它们并非通过胰腺来实现，而是通过触发糖异生所需的“燃料”动员：它们增强脂肪组织中的脂肪分解，提高甘油（肝脏葡萄糖合成的关键底物）的水平。这就是大脑如何在日常生活中巧妙地保护我们免受血糖骤降的影响，而无需“警报器和闪光灯”。

研究背景

维持两餐之间正常的血糖并非只是“胰腺的事”。在短暂的自然禁食期间（例如夜间），肝脏会转而产生内源性葡萄糖：首先消耗糖原，然后启动糖异生。合成新葡萄糖的关键“基石”之一是甘油，它来自脂肪组织在脂肪分解过程中产生的物质。因此，“夜间燃料”的质量及其及时补充对于早餐前保持血糖平衡至关重要。

除了激素之外，大脑也负责这种精细的协调——主要是下丘脑腹内侧核（VMH）。长期以来，它被认为是一个能够通过交感神经系统“扭转”脂肪代谢，从而影响肝脏底物供应的节点。针对啮齿动物的经典研究表明，刺激VMH会导致白色脂肪组织发生脂肪分解，而阻断β-肾上腺素受体则会抑制这种反应；最近的研究补充了这一观点，认为神经胶质细胞和其他下丘脑回路的参与会增加脂肪组织中去甲肾上腺素的含量，从而触发甘油三酯的分解。

在VMH内部，神经元是异质性的——不同的神经元群控制着不同的能量“肩”。近年来，CCK敏感型回路尤其受到关注：研究表明，副臂核的胆囊收缩素会“唤醒”VMH，使其对低血糖做出反调节反应，而VMH本身也含有大量CCK-B受体细胞。基于此，有人提出一个假设：VMH的CCK-B神经元不仅参与应急反应，还参与短期禁食期间的日常葡萄糖滞留——通过控制脂肪分解和向肝脏供应甘油来实现。目前《分子代谢》杂志的研究正在验证VMH^Cckbr神经元的这一作用。

临床背景很明确：糖尿病和糖尿病前期患者常表现出“黎明现象”——由于夜间内源性葡萄糖生成增加，且胰岛素相对不足，导致早晨血糖升高。这种夜间平衡受昼夜节律机制（视交叉上核（SCN）生物钟改变肝脏葡萄糖敏感性和内源性葡萄糖生成的节律）和中枢交感神经回路的影响。了解特定VMH神经元群如何控制夜间脂肪分解，从而为肝脏“提取”甘油，有助于将基础神经生物学与早晨高血糖的实际表型联系起来，并为新的研究应用提供指导。

测试方法：从神经选择性到系统效应

该团队以小鼠为研究对象，利用基因工具特异性地开启/关闭VMH^Cckbr神经元，然后详细追踪血液中葡萄糖、脂肪分解和代谢物的动态变化。关键实验根据小鼠短时间的隔夜禁食情况进行调整，尽可能接近正常生理状态。当这些神经元被关闭时，小鼠在禁食期间维持血糖的能力下降；当这些神经元被激活时，血液中的甘油含量增加——甘油是肝脏糖异生的“营养物”，保护大脑和心脏免受糖缺乏的影响。同时，作者排除了通过胰岛激素的“旁路”通路，并追踪了交感神经系统的贡献。

他们到底发现了什么？

• 这些神经元在夜间储存糖分。VMH^Cckbr 细胞通过触发脂肪分解并向肝脏供应甘油，在短暂禁食期间维持葡萄糖水平。
• 其机制是通过脂肪，而不是胰岛素/胰高血糖素。这种转变主要沿着“脂肪组织→肝脏”轴发生，而不是通过直接作用于胰岛激素。
• 回路过度活跃或许可以解释糖尿病前期的“夜猫子”。已有报道称，糖尿病前期患者夜间脂肪分解增加；作者认为，VMH^Cckbr神经元的过度激活可能导致早晨血糖飙升。这可能为未来的针对性干预措施提供线索。
• 调控是分布式的。VMH^Cckbr神经元“负责”脂肪分解；VMH中的其他神经元群可能控制着葡萄糖平衡的其他环节——大脑在不同类型的细胞之间分配角色。

为什么这会改变情况？

经典教科书将大脑描述为葡萄糖的“紧急调度员”。这些数据改变了人们的关注点：中枢神经系统不断“操控”新陈代谢，以平滑两餐之间的血糖波动。对于临床而言，这意味着在早期碳水化合物代谢紊乱的情况下，不仅需要关注肝脏、肌肉和胰腺，还需要关注设定脂肪分解背景速率和糖异生底物供应的中枢回路。

一些背景信息

此前已有研究表明，VMH神经元亚群能够独立于经典的激素反应来改变血糖，其机制可能通过向肝脏和白色脂肪组织输出交感神经信号来实现。这项新研究巧妙地将这一现象与日常生理学联系起来，并明确指出一个特定群体——Cckbr神经元——是夜间血糖的守门人。

这对患者意味着什么

• 更广泛地理解早晨血糖。如果一个人晚餐正常，但早晨血糖持续偏高，那么部分原因可能在于夜间脂肪分解的中枢调节。这并不能抵消胰岛素抵抗的作用，只是增加了另一个“把手”。
• 新的应用点：从长远来看，温和抑制过度夜间脂肪分解信号（例如通过交感肾上腺传递或局部受体）的策略可能作为标准糖尿病前期/ 2 型糖尿病治疗的辅助手段。
• 精确分层。区分不同的表型是有意义的：有些是肝脏“主导缺陷”，有些是肌肉缺陷，有些是神经元介导的夜间活动缺陷。这对于选择行为和药物干预措施至关重要。

方法论的优势和局限性

这项研究将神经选择性（对 VMH^Cckbr 神经元的操纵）与系统性代谢测量相结合，并应用于现实的短期禁食方案。但是：

• 这是一项小鼠研究——在应用于人类时需要谨慎；
• 作者确定了一个“杠杆”（脂肪分解）；葡萄糖调节的其他环节可能由其他神经元群体控制；
• 临床结论——需要在人类试点研究中进行检验的假设（例如，使用交感神经活动的间接标记监测夜间脂肪分解动态和糖分）。

下一步该往哪里走才合理？

• 绘制整个电路图：输入至 VMH^Cckbr 并输出至脂肪细胞/肝脏；检查交感肾上腺弓的贡献。
• 测试“人类”标记：该回路活动的变化与人类夜间脂肪分解/早晨血糖之间是否存在关系（例如，通过结合连续血糖监测和脂肪分解生物标志物）。
• 测试干预：中枢受体/下行通路药理学；减少夜间糖异生需求的行为操纵（晚餐时间、常量营养素组成）。

简要说明——三个事实

• 大脑中的 VMH^Cckbr 神经元通过增强脂肪分解和甘油向肝脏的供应来维持短时间禁食（包括隔夜禁食）期间的葡萄糖水平。
• 这种机制是日常的，而不是紧急的：大脑在两餐之间不断“控制”血糖稳态。
• 回路的过度活跃可能会加剧糖尿病前期早晨血糖激增——这是未来干预的潜在目标。

研究来源：Su J. 等人。《通过下丘脑调节糖异生底物利用度来控制生理性葡萄糖稳态》。 《分子代谢》（2025年7月18日在线发表；编号：99:102216；DOI 10.1016/j.molmet.2025.102216）。