维生素D与癌症：为何要将25(OH)D保持在40 ng/mL以上

《营养素》杂志发表了一篇大型系统综述，其中汇集了数十项关于维生素 D 与癌症结果之间关系的流行病学和临床研究。作者得出了一个尖锐而合理的结论：对于癌症预防而言，重要的不是“是否补充”，而是血液中 25(OH)D 的达到水平，“有效阈值”高于 40 ng/ml (100 nmol/l)。根据该综述，正是这些以及更高的水平与多种肿瘤发病率降低相关，尤其是与癌症死亡率下降相关；相反，许多“负面”大型 RCT 根本没有将 25(OH)D 水平提高到足够高，或者招募了已经“摄入”维生素的参与者，因此没有发现对主要终点的影响。

背景

长期以来，维生素D被认为不仅仅是一种“骨骼”营养素：其活性形式（骨化三醇）通过VDR受体影响增殖、凋亡、DNA修复和炎症——这些过程与致癌作用和癌症生存直接相关。关键的临床指标是血液中的25(OH)D。低水平在世界各地都很常见：根据2000-2022年的荟萃评估，全球25(OH)D<30 nmol/L（12 ng/mL）的人群比例约为16%，北美和欧洲<50 nmol/L（20 ng/mL）的人群比例高达24-40%。

传统上，规范的“阈值”是根据骨骼健康考虑而设定的：IOM/NAM 报告（2011 年）将目标摄入量设定为 600-800 IU/天，在大多数人群中达到 ≥20 ng/mL (50 nmol/L) 25(OH)D；青少年和成年人的可耐受最高摄入量 (UL) 设定为 4000 IU/天。欧洲监管机构 EFSA 确认青少年和成年人的 UL 为 100 μg/天（≈4000 IU）。2024 年，内分泌学会更新了其关于预防性使用维生素 D 的建议：对于 75 岁以下的健康成年人 - 坚持推荐的每日允许量，无需常规筛查 25(OH)D，重点已转移到高危人群。

流行病学研究表明，较高的25(OH)D水平与多种肿瘤风险降低，尤其是癌症死亡率降低相关，这在D信号具有抗炎和抗增殖作用的背景下，在生物学上是合理的。然而，采用“固定剂量”的大型随机试验往往得出一级预防的无效结果：在VITAL（2000 IU/天）研究中，癌症总体发病率并未下降；澳大利亚D-Health研究的60,000 IU/月推注剂量也未显示癌症预防效果（以及死亡率——在主要分析中）。同时，荟萃分析表明，每日摄入量（而非少量推注）与癌症死亡率降低约12%相关——也就是说，治疗方案和达到的水平可能比“标称剂量”本身更为关键。

在此背景下， 《营养素》杂志上的新系统评价的论点出现了：作者认为，许多阴性 RCT 的“瓶颈”恰恰是未能达到足够的 25(OH)D 水平（或纳入已经“摄入”维生素的参与者），而保护性关联在≥40 ng/ml 及以上时变得稳定；建议将重点从“开了多少 IU”转移到“实际达到并维持了什么水平的 25(OH)D”。这与文献中的总体趋势一致——从以剂量为中心的逻辑转向以生物标志物为目标，同时考虑到给药的持续时间和方案。

实际上，这为进一步的研究奠定了框架：如果我们要测试维生素D对癌症发病率，尤其是死亡率的影响，研究设计应确保参与者的25(OH)D水平在规定的范围内（至少≥40 ng/mL），在既定的UL范围内进行安全性监测，优先采用每日方案，并保证观察期充足。否则，我们再次面临风险，测量的不是营养素本身的效果，而是“剂量不足”干预的效果。

该评论究竟声称了什么？

作者系统地研究了 PRISMA/PICOS 系统，并收集了比较 25(OH)D 水平、D₃/骨化二醇摄入量、日照和癌症预后（发病率、转移率、死亡率）的研究。最终，他提出了几个“硬”论点：

• “25(OH)D水平越高，风险越低”这一关系在一系列肿瘤中均有体现：结直肠癌、胃癌、乳腺癌和子宫内膜癌、膀胱癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、外阴癌，以及淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）。这种关系在死亡率（明确的终点）方面尤其稳定，但在发病率方面略弱。
• 阈值：约20 ng/ml的浓度对骨骼健康而言已足够，但对于癌症预防而言，则需要≥40 ng/ml，通常为50-80 ng/ml。低于阈值，效果“不明显”。
• 为什么“大型随机对照试验”结果往往不理想：它们通常在一开始就招募没有维生素D缺乏症的参与者，给予低剂量和/或低频率的药物，不进行长期随访，也不监测参与者是否达到25(OH)D的治疗范围。这种设计“保证”最终不会出现差异。

现在来谈谈临床医生和读者都关心的实际细节。这篇综述包含了足够的细节来“计算”达到理想水平的路径，但关于安全性和个体化治疗的注意事项也很重要。

工作中的数字和基准

• 目标水平：最低≥40 ng/ml，最佳50-80 ng/ml，以降低癌症风险和死亡率。
• 维持剂量（如果日晒较少）：对于大多数非肥胖人群，每日约为5000-6000 IU D₃，长期使用的“安全上限”为10000-15000 IU/天（根据本文作者）。肥胖人群的需要量可能高出3-4倍，因为维生素D分布在脂肪组织中。必须监测25(OH)D和钙的水平。
• 太阳贡献：有了足够的 UVB 照射，更容易维持所需水平；在某些地方，作者甚至讨论了增加人口 25(OH)D（减轻慢性病负担）的经济效应。
• 钙 + D：数据混杂；在一些关注女性达到 25(OH)D 水平的队列中，当浓度≥60 ng/mL 时，乳腺癌风险较低，而以剂量为中心的 RCT“未见效果”。
• 毒性：罕见；大多与多次过量服用（长期数万 IU/天）或错误有关；作者强调在实验室控制下指示范围的安全性。

生物学发挥作用的地方

• 维生素 D 不仅通过基因组机制（VDR/骨化三醇）发挥作用，还通过膜、自分泌、旁分泌途径调节炎症、免疫反应、DNA 修复——所有与致癌、进展和转移直接相关的因素。
• 在流行病学中，最一致的信号是死亡率（一个硬指标），而发病率对筛查和获得医疗服务很敏感，这使情况变得模糊。

为何审查结论听起来如此严厉——以及如何找到平衡点

作者直接批评了将制药逻辑应用于营养品的做法：“没有真正的安慰剂”（没有人取消过阳光和非处方补充剂），正确的计量单位不是标签上的D₃毫克数，而是实际达到的25(OH)D水平。因此，建议：要么进行随机对照试验（RCT），但要使参与者达到目标水平；要么进行大规模生态/人群研究，分析的是25(OH)D水平本身，而不是“处方剂量”。

需要注意的是，这是一篇由一位作者撰写的系统综述，并未进行过荟萃分析，其立场比大多数临床建议更为严格，后者的目标剂量通常为30-50 ng/ml及更适中的剂量。在实践中，这意味着个体化和可控性，而非“紧急为每个人提供10,000 IU”。

这对读者（和医生）意味着什么

• 关键在于测量：如果您正在讨论维生素D用于长期预防癌症，请关注25(OH)D血液检测及其趋势，而不是“通用剂量”。目标是至少≥40 ng/mL，但每个人达到该目标的途径各不相同。
• 阳光照射+饮食+补充剂：安全的UVB照射、维生素D₃以及适当情况下的强化食品是兼容的策略。仅在监测下使用高剂量（钙、肌酐、25(OH)D）。
• 不是“代替”，而是“共同”：维生素D并非抗癌良药，而是多因素预防（筛查、体重、活动、睡眠、戒烟/戒酒等）的因素之一。该评论只是指出，维生素D水平至关重要，不应被低估。

局限性和争议

• 观察数据容易受到混淆因素的影响：低 25（OH）D 通常与久坐的生活方式、肥胖和“低质量”饮食同时存在——所有这些因素本身都会增加患癌症的风险。
• 像VITAL这样的大型随机对照试验确实表明，它对癌症的初级预防并无益处，尽管存在上述设计缺陷；这些结果不容忽视。证据的平衡转向有利于死亡率和次要结果。
• 审查的立场是剂量“高于平常”，目标水平为 50-80 ng/ml，比许多协会的立场更为激进；不加控制地使用是有风险的。

概括

该评论将争论的焦点重新拉回到25(OH)D水平作为治疗目标。如果其论断在设计合理的研究中得到证实（达到≥40 ng/mL且持续时间足够长），维生素D或许能在癌症预防和降低癌症死亡率方面发挥更重要的作用——成为一种廉价且可扩展的公共卫生工具。在此之前，合理的方案是测量、个性化、监测。

来源：Wimalawansa SJ，《维生素D对癌症发病率和死亡率的影响：系统评价》。《营养素》 17(14):2333，2025年7月16日。开放获取。https ://doi.org/10.3390/nu17142333