Omega 和阿尔茨海默氏症：患有痴呆症的女性血液中不饱和脂肪较少——这意味着什么

伦敦国王学院和伦敦玛丽女王大学的研究团队在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上发表了一项研究：他们在一个包含841名参与者（阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和健康对照者）的大型队列中进行了详细的血浆脂质组学分析，发现存在显著的性别差异。与健康女性相比，阿尔茨海默病女性的不饱和脂质（包括含有ω-脂肪酸的分子）水平显著降低，而饱和脂质水平则升高；男性则并非如此。作者强调，这与日常意义上的“好”脂肪和“坏”脂肪无关，而是与细胞膜和脂质运输的精细生物化学有关，这些因素可能与女性和男性的疾病风险和病程存在不同的关联。

研究背景

阿尔茨海默病对女性的影响尤为严重：约三分之二的痴呆症患者为女性。然而，长期以来，研究和临床试验一直低估了“女性”的风险和病程特征，尽管数据显示，女性不仅在患病率上存在差异，而且在临床表现、病情恶化速度和诊断时间上也存在差异。如今，共识是，除了年龄之外，差异还受到生物因素（激素状态、脂质代谢、遗传）以及社会和行为因素的影响，因此在设计研究和预防方案时必须将性别因素考虑在内。

脂质是阿尔茨海默病神经生物学的关键：神经元和突触膜、髓鞘、受体筏和小胶质细胞的功能依赖于磷脂、鞘脂和胆固醇的精确组成；它们的失调伴随衰老和神经退行性变。针对脑组织和血浆的脂质组学研究越来越多地表明，阿尔茨海默病患者的脂质结构发生了“重组”，而脂质筏的机械变化会破坏信号通路和病理蛋白的清除。在此背景下，血液系统性脂质组学已成为了解脑代谢和脂质转运（包括二十二碳六烯酸 (DHA) 和其他 ω-3 脂肪酸的转运）的便捷“窗口”，这些脂肪酸对膜流动性和突触功能至关重要。

遗传风险因素包括APOE ε4，它与脂质转运和淀粉样蛋白的利用密切相关；越来越多的证据表明，其对女性和男性的影响可能有所不同。例如，在纵向队列研究中，ε4与女性tau蛋白积累的关联性更强，但也有研究质疑“加速”女性情景的普遍性——该领域正在积极完善。结论只有一个：脂质代谢、APOE携带及其相互作用的性别差异并非无关紧要的细节，而是重要的风险调节因素和生物标志物，应提前纳入分析。

在应用方面，营养与 Omega-3 的关系至关重要。DHA 是大脑的结构脂质，围绝经期和绝经后会伴随脂质状态的变化；同时，非选择性人群中 Omega-3 补充剂的结果好坏参半：从零效果到亚组有中等程度的益处。因此，趋势正在转向试验的个性化——根据性别和初始脂质组学（高度不饱和脂质缺乏）进行选择，这在近期关于降低不饱和脂质水平（特别是哮喘女性）的数据背景下是合乎逻辑的。这种方法增加了在生物学预期范围内观察到效果的机会，而不是在异质样本中“洗掉”它。

这是如何测试的？

研究人员采集了确诊阿尔茨海默病 (MCI) 患者和认知功能正常的对照者的血浆样本，并用质谱法分析了数百种单个脂质（涵盖了几个主要脂质家族，涵盖磷脂、鞘脂和三酰甘油）。除了比较单个分子外，他们还利用脂质“模块”网络分析和介导检验来评估观察到的关联是否可以通过胆固醇/LDL/apoB 旁路机制来解释。至关重要的是，女性特有的关键信号（高度不饱和磷脂缺乏和饱和磷脂过量）并非由胆固醇转运的经典脂质标记物介导。

主要发现

• 患有哮喘的女性：高度不饱和脂肪酸的脂质家族（通常是类似 DHA/EPA 的“欧米伽”）↓，饱和脂质↑；在单个分子和模块水平上差异显著。
• 男性：患者和健康对照者之间未发现可比的变化，这表明该疾病具有性别特异性的生物学特性。
• 不是通过“常规”胆固醇：不饱和磷脂对 AD 风险/状态的影响不是通过 LDL/apoB/总胆固醇介导的。
• 规模：分析涵盖同一平台上的数百种脂质物种，并强调家族和单分子水平。

为什么这很重要？

脂质是神经元膜、突触、髓鞘和小胶质细胞功能的基础；脂质代谢及其调控基因（例如载脂蛋白E）与阿尔茨海默病的发病机制密切相关，这一点早已得到明确。这项新研究补充了一个关键细节：在女性中，系统性脂质状态的“镜像”（血液）会明显偏向不饱和脂质的缺乏，而不饱和脂质对膜流动性、神经炎症和蛋白质聚集体的清除至关重要。这可能有助于解释为什么女性更容易生病和/或病情加重，并提示在未来的预防和治疗研究（包括营养干预）中应考虑性别分层。

这是一项观察性血液研究，而非补充剂干预性试验。“血液中 Omega 含量较低 ↔ 疾病风险/严重程度较高”的关联并不等于因果关系。作者直接指出，这些研究结果是开展针对性 RCT 的理由，而非建议“每个人都立即服用鱼油”。此外，先前关于 Omega-3 的 RCT 因性别和分期不同而“混合”，其认知结果也模棱两可——或许正是因为缺乏性别生物标志物的筛选。

这在实践中意味着什么

• 未来 RCT 的潜在目标受众：处于病前症状或 MCI 阶段的血液中不饱和脂质含量低（由脂质组学小组确定）的女性。
• 哪些干预措施是需要检查的：
  • 饮食——每周 2-3 次冷海鱼，地中海/大西洋饮食；
  • 补充 DHA/EPA（剂量/形式将由 RCT 设计选择）；
  • 联合策略（饮食+运动+控制血管因素），但按性别和脂质组学进行分层。
• 需要监测的标志物：血浆脂质组、神经丝 (NfL)、GFAP、p-tau（作为神经退行性变/神经炎症的替代物）——根据性别进行调整。

这与以前的科学有什么关系？

• 即使在临床前和尸检研究中，也发现了阿尔茨海默症患者脑脂质组的变化；综述文章强调了磷脂、鞘脂、胆固醇和脂质滴在小胶质细胞中的作用。新的发现是，在大量临床病例中，血液中存在明显的性别不对称。
• 同一学派此前曾报道过不饱和脂肪酸与阿尔茨海默病病理之间的联系；当前的出版物证实了“omega”是脆弱点的说法，并强调了女性的重要性。

限制

• 横断面设计：不饱和脂质缺乏不能说是疾病的先兆。需要纵向数据。
• 种族异质性和普遍性：独立专家呼吁在更多样化的人群中测试其影响。
• 营养与代谢：血液中Omega水平低不仅是饮食不足的征兆，也是疾病和绝经后脂质利用/转运改变的标志。机制研究尚待深入。

科学下一步会做什么？

• 随机临床试验，其设计中纳入了按性别和基线脂质组学进行招募的内容（低不饱和脂质水平的女性）。研究终点包括认知、功能量表、血液和脑脊液生物标志物。
• 从中年到老年的纵向队列研究，以了解女性何时开始经历不饱和脂质的下降以及这与激素状态的关系。
• 机制研究：高度不饱和磷脂缺乏究竟如何影响小胶质细胞、突触、髓鞘和 Aβ/tau 清除？

研究来源：Wretlind A. 等。脂质分析揭示阿尔茨海默病女性患者不饱和脂质减少。 《阿尔茨海默病与痴呆症》，2025年8月20日。https ://doi.org/10.1002/alz.70512