“禁食对每个人来说都不一样”：48 小时禁食如何对瘦人和肥胖人群的免疫系统进行不同的重塑

短期禁食能否将免疫系统“切换”至炎症较少的模式？来自英属哥伦比亚大学奥肯那根分校、加州大学旧金山分校和斯坦福大学的研究人员进行了一项对照实验：32名成年人（16名肥胖者和16名非肥胖者，男女各半）进行了48小时的禁食，并反复测量代谢、酮体和T细胞功能。结果显示：肥胖人群的酮症触发机制较弱，T细胞将脂肪转化为能量的能力较差，抗炎信号向促炎信号平衡的转变幅度较小——也就是说，免疫代谢的“重置”机制被抑制。

研究背景

近年来，禁食和间歇性禁食已成为一种流行的“重置”新陈代谢和减少炎症的策略。这种方法有其生物学原理：当能量不足时，身体会从葡萄糖转向脂肪酸和酮体（主要是β-羟基丁酸，BHB）。酮体不仅是大脑和肌肉的燃料，也是信号分子：它们可以抑制炎症级联（例如通过NLRP3）并改变免疫细胞中的表观遗传标记（赖氨酸的β-羟基丁基化，Kbhb）。在临床层面，这与“平息”低水平炎症和改善胰岛素敏感性有关。

然而，禁食的反应因人而异。肥胖的特点是代谢僵化：在热量不足的情况下，从碳水化合物到脂肪的转换非常困难。这种“僵化”的代谢不仅影响肝脏和肌肉，还会影响免疫细胞。T淋巴细胞为了改变其功能（从促炎到调节）或承受压力，必须切换能量通路——增加脂肪酸的氧化，并适应线粒体。如果这种转换“僵化”，禁食带来的抗炎反应可能会较弱。

这其中也涉及到免疫学背景。肥胖通常伴有促炎表型（例如 Th17/Tc17 和 IL-17 等细胞因子）的转变，以及趋化因子（MCP-1）的增加，这些趋化因子会吸引单核细胞进入组织。理论上，酮症及其相关信号应该会“抑制”这种背景。但如果禁食期间 BHB 水平适度升高，且其衍生物（包括 Kbhb）的形成较差，那么免疫方面的“刹车”信号就会减弱——因此，有人假设短期禁食对肥胖人群的免疫代谢益处会更温和。

最后，方法论上的挑战：大多数数据来自混合人群、短期观察和替代标记，因此很难理解究竟发生了什么变化——全身代谢、T 细胞线粒体、细胞因子谱——以及这些变化如何因表型（正常体重 vs. 肥胖、性别、年龄）而异。我们需要制定可控的机制方案，包括固定禁食时长、重复酮体测量、免疫细胞呼吸测定和细胞因子组分析，以区分禁食的普遍效应与表型特异性差异，并阐明这种方法实际上对哪些人群有益以及如何获益。

具体检查了什么？

• 设计：48 小时无卡路里；开始时、24 和 48 小时进行访问并采集血样。
• 全身标志物：呼吸商（RER）、游离脂肪酸、β-羟基丁酸（BHB）、BHB-氨基酸结合物、葡萄糖、胰岛素、瘦素。
• 细胞水平：
  • T 细胞的线粒体呼吸（包括“脂肪”氧化磷酸化的比例）；
  • T 细胞亚型（Th1/Th2/Th17/Th22/Treg）；
  • CD4/CD8表达、IFN-γ和IL-17分泌；
  • 血浆细胞因子（MCP-1、GDF-15、IL-8、IL-6、IL-10、TNF-α、IL-1RA、FGF-21）。

主要发现

• 肥胖者酮症发生率较低。尽管身体水平的脂肪氧化也发生了类似的转变，但肥胖组中BHB（其氨基酸结合物）和赖氨酸β-羟丁基化（Kbhb）的增加幅度较弱。
• 并非所有T细胞都会转化为脂肪。在瘦人群中，T细胞增加了其在脂肪氧化呼吸中的份额，但在肥胖人群中则没有。
• 炎症特征更加稳定。肥胖人群血液中，Th17 细胞数量更多，IL-17（尤其是细胞毒性 Tc17）分泌量更高，禁食期间抗炎细胞因子向促炎细胞因子的转变较少。
• 要记住的数字：
  • 所有受试者的 MCP-1 均下降（瘦受试者约为-27%，肥胖受试者约为-22%），但肥胖受试者的 MCP-1 仍然较高。
  • 瘦人禁食后 GDF-15 +38%，肥胖人则无变化。
  • 瘦人IL-8上升7%，肥胖人IL-8下降13%。

这是什么意思

禁食通常会让身体转而分泌脂肪和酮体，同时“安抚”免疫系统。但在肥胖症中，这两者的效果就没那么好了：酮体分泌减少，T 细胞也无法以同等程度开启“脂肪”模式，而这通常与炎症减轻相关。因此，短期禁食并非万能的炎症开关：具体反应取决于潜在的表型。

一些机械知识——为什么酮在这里？

• BHB 不仅是一种“燃料”，也是一种信号分子：它可以抑制炎症级联（例如 NLRP3）并通过 Kbhb 等修饰重新连接表观遗传学。
• 如果 BHB 及其衍生物的增长较弱，那么“解除免疫系统武装的信号”就会更加安静——这合理地解释了禁食背景下肥胖症患者炎症特征更加持久的原因。

帖子的“优点”仍然可见

• 所有组中的 MCP-1 均较少，即单核细胞趋化性降低。
• 向脂肪燃料的系统性转变（根据 RER）也正在发生在每个人身上。
• 对于某些细胞因子（例如，GDF-15），瘦弱的受试者表现出明显的反应，这可能是适应能量压力的标志。

实际结论

• 禁食对于所有体型来说都是相同的方法：对于肥胖者来说，免疫代谢的增益可能更为适度。
• 明智地结合：运动、睡眠、热量不足和饮食质量是改善代谢灵活性并可能增强禁食免疫反应的因素。
• 医学背景至关重要：48 小时禁食方案尚属研究方案；任何长期禁食建议仅应咨询医生，尤其当您患有糖尿病、冠心病或正在服用药物时。（注册研究：NCT05886738）

研究如何进行

• 参与者：32人（BMI正常和肥胖每组各16人；8/8）。
• 协议：标准早餐→测量→24 小时禁食→测量→48 小时禁食→测量。
• 方法：间接量热法；BHB 结合质谱法；Kbhb 免疫印迹法（PBMC）；高分辨率 T 细胞呼吸测定法；亚型流式细胞术；细胞因子多重检测组。

限制

• 样本量和 48 小时格式是机械工作，而不是临床结果。
• 肥胖组的平均年龄较大；作者在统计上考虑到了这一点，但可能存在残留混杂因素。
• 需要研究如何改变方案（持续时间、发作期间的营养、运动）以均衡肥胖人群的反应。

作者评论

研究人员强调，他们研究中的48小时禁食是一种机械压力测试，而非治疗方案。其目的是了解免疫细胞切换到“脂肪-酮”模式的速度和程度，以及为什么这种反应在肥胖人群中被抑制。作者的结论简洁明了：禁食并非通用的炎症开关；初始表型（肥胖/正常）在很大程度上决定了免疫代谢转变的幅度。

具体而言，研究团队指出，肥胖参与者的β-羟基丁酸及其衍生物的增加较弱，T细胞脂肪酸氧化增加较弱，细胞因子谱的变化也不太明显。这与代谢不灵活性的概念相符，并解释了为什么类似的禁食方案会在不同的人群中产生不同的临床效果。

根据作者的说法，这在实践中意味着什么：

• 个性化而非“一刀切”：禁食方案可能需要根据表型（肥胖、年龄、性别）进行定制，并结合增加代谢灵活性的因素（睡眠、运动、饮食质量）。
• 生物标志物比理论更重要：客观监测酮体、炎症标志物的动态和 T 细胞的功能指标是有意义的，而不是依赖“禁食已经开始”的感觉。
• 不带医学浪漫主义：长期禁食不是万能药，也不能替代治疗；对某些人来说，预期的抗炎转变可能不大。

作者提出的下一步方向是：

• 检查限制的持续时间/频率以及哪些组合（例如，禁食前或禁食期间的运动）可以增强酮症并“重新连接”肥胖症中的免疫代谢。
• 评估表观遗传标记（β-羟基丁基化）作为能量应激“记忆”的作用及其与炎症持续减少的关联。
• 将设计扩展到更大、更多样化的样本，包括患有合并症的人，以了解禁食对谁以及在什么条件下能带来实际、有意义的好处。

结论

禁食会在大多数人体内触发代谢的“脂肪-酮模式”，并能抑制炎症。但在肥胖症中，这种反应被抑制：酮体及其信号衍生物减少，线粒体T细胞反应灵活性降低，炎症特征更加持久。这意味着“禁食治疗炎症”策略需要个体化，考虑到潜在的免疫代谢，或许还需要运动、睡眠和饮食的支持。

来源：Neudorf H. 等。肥胖人群禁食后免疫代谢反应的改变。iScience 28(7):112872, 2025。DOI ：10.1016/j.isci.2025.112872