关节中的免疫“枢纽”：发现支持类风湿性关节炎炎症的细胞来源

在类风湿性关节炎 (RA) 患者的关节中，发现了免疫系统的微型“通讯枢纽”——三级淋巴结构 (TLS)。TLS 中，相同的 T 细胞群实际上会“自我繁殖”，并为炎症提供新的攻击单元。京都大学的研究人员发现，所谓的外周辅助性 T 细胞 (Tph) 有两种状态：干细胞样 Tph 生活在 TLS 内部，与 B 细胞通讯并产生后代；其中一些被“释放”到外部，成为效应 Tph，从而持续在组织中燃烧炎症。这或许可以解释为什么尽管接受了治疗，一些患者的炎症仍持续存在。

背景

类风湿关节炎 (RA) 是一种发生在关节滑膜的慢性自身免疫性炎症。即使采用现代靶向药物（抗 TNF、抗 IL-6、JAK 抑制剂、B 细胞策略），部分患者仍会出现“持续性”局部炎症、糜烂和疼痛。这表明组织具有自我维持免疫反应的机制，而这些机制并非总是能被全身疗法抑制。

其中一种机制被认为是三级淋巴结构（TLS），即滑膜内的“临时淋巴结”。在TLS内，T细胞、B细胞、树突状细胞和滤泡结构共存；抗原呈递、B细胞成熟和自身抗体产生都发生在那里。正是在这些“通讯节点”中，稀有但有影响力的T细胞群得以生存和自我更新。

近年来，人们的注意力转向了外周T辅助细胞（Tph）——CD4⁺细胞。与经典的滤泡Tfh不同，Tph在滤泡外发挥作用，但能强力辅助B细胞并促进自身抗体反应。它们已被发现存在于类风湿性关节炎（RA）的滑膜中，并与疾病活动性相关，但关键问题仍然存在：Tph是否存在具有不同作用的亚群？它们在组织中的确切位置？它们如何与B细胞相互作用？以及是什么维持着它们的“传送带”？

得益于单细胞技术（scRNA-seq）和空间转录组学，这些问题的答案成为可能。这些技术使我们能够同时确定细胞的“护照”（它表达哪些基因）及其组织坐标（它与哪些组织相邻以及它接收哪些信号）。这对于类风湿性关节炎（RA）尤为重要：这种疾病是一种网络现象，只有通过将细胞类型与其微生态位联系起来才能理解。

在此背景下，有必要探究Tph是否具有状态层级——从TLS中的“树干状”储备到组织中的“效应器前端”——以及是否有可能通过治疗击中持续性炎症的根源，而不是后果（输出端的细胞因子）：即Tph更新和训练B细胞的微环境。这种“靶向”逻辑将为更精确的患者分层（根据TLS和Tph亚群的存在/活性）开辟道路，并开辟新的联合治疗策略，以关闭炎症“工厂”，而不仅仅是消灭其产物。

科学家如何看待它

该团队采用“多组学”方法分析了类风湿性关节炎（RA）患者发炎关节的组织和血液，包括单细胞RNA测序、空间转录组学（细胞在组织中的确切位置以及它们与哪些细胞相邻）以及T细胞和B细胞的功能性共培养。这种分析不仅可以描述细胞类型，还可以重建它们在关节内相互作用的情景。研究结果发表在《科学免疫学》（Science Immunology）杂志上。

• Tph 的两面性：
  • 干细胞样 Tph - 缓慢分裂的“储存器”，具有自我更新的迹象，位于 TLS 内部，与 B 细胞紧密接触。
  • 效应 Tph - 更具“燃烧性”的细胞，游离于 TLS 之外，与巨噬细胞和细胞毒性 T 细胞相互作用，加剧炎症。
• 源头所在：空间转录组学表明，类干细胞 Tph 集中在 TLS 中，并且在与 B 细胞的实验室共培养中，它们成熟为效应 Tph，同时激活 B 细胞本身。
• 为什么这很重要：效应物 Tph 从树干状池中不断“补充”，解释了即使在治疗下炎症仍然持续存在，并概述了一个新的干预点——打击源头，而不是打击后果。

这对于今天理解 RA 有何改变？

类风湿性关节炎是一种网络疾病，而非单细胞疾病。近年来，研究重点一直集中在一种罕见但影响深远的Tph（PD-1^hi，更常见的是CXCR5^-）上，这种Tph此前被发现存在于滑膜中，与B细胞活化和抗体产生有关。这项新研究带来了一个重要的转折：并非所有Tph都相同，位于“枢纽”的干细胞样Tph可能是某些患者问题的根源。

• 临床逻辑：
  • 如果 TLS 中干细胞样 Tph 的利基被关闭或“断电”，效应 Tph 的流动将会枯竭 - 炎症将更难持续；
  • 反映 TLS 和干细胞样 Tph 的存在/活动的标志物可以成为预后和治疗反应的指标；
  • 这解释了不完全缓解的现象，当全身生物标志物和症状改善时，关节中的局部活动会“闷烧”。

主要结果

• 关节内有“免疫枢纽”。这些并非淋巴结，而是发炎组织内的临时淋巴结构，细胞在此学习和繁殖。Tph 的“储存器”就位于此处。
• 有一个“工厂”和一个“前端”。枢纽内部是干细胞样Tph+ B细胞的“工厂”；外部是“前端”，效应Tphs在这里协调与巨噬细胞和杀伤性T细胞的炎症伙伴关系。
• 这种矛盾正是炎症持续存在的原因。只要“工厂”还在运作，前线就不会缺少援军。这意味着“在原发地”治疗可能更有效。

这对治疗意味着什么

如今，类风湿性关节炎（RA）的治疗手段十分强大：TNF 阻滞剂、IL-6、JAK 抑制剂以及 B 细胞治疗策略。然而，30% 的患者疗效仍然不理想，这可能是因为 TLS 和干细胞样 Tph 重新启动了级联反应。新数据提示了研发方向：

• 利基中的点目标：
  • 将 T 细胞和 B 细胞保持在 TLS 中的信号；
  • 干细胞样 Tph 自我更新的因素；
  • 触发分化为效应 Tph 的“Tph↔B 细胞”轴。
• 诊断和分层：
  • 滑膜中 TLS 的可视化/组织学作为“反应不佳”的生物标志物；
  • 单细胞和空间面板用于监测活检中的 Tph 状态；
  • 结合循环 Tph 与临床特征来选择治疗方法。
• 与现有药物联合应用：抑制Tph“工厂”或许能增强现有药物的疗效，减少升级用药的必要性。（该方向需要临床试验。）

背景：Tph 从何而来？为什么它会引起如此多的关注？

除了滤泡Tfh之外，还存在“滤泡外”B细胞辅助细胞的观点形成于2010年代，当时在类风湿性关节炎（RA）的滑膜中发现了表达CXCL13且不具有经典Tfh标记的CD4细胞。它们被称为外周辅助性T细胞（Tph）。如今，Tph与疾病活动性、血清阳性率和滑膜炎严重程度相关，并且在RA的肺部和其他组织中发现了“邻近”表型。这项新研究实际上在Tph中增加了一个层级结构，并将其与特定的微位点（TLS）联系起来。

重要免责声明

• 这是一项针对人体组织和实验室共培养的研究；目标的因果关系和“治疗性”尚未在临床上得到证实；
• TLS 是异质性的：在某些情况下，它们与治疗反应有关，而在其他情况下，它们与治疗反应无关；需要精细分层；
• 单细胞和空间方法的可用性仍然有限，但正在迅速变得更便宜并向临床中心发展。

下一步是什么？

• 测试类干细胞Tph池是否会因不同药物类别而发生变化，以及是否可以预测治疗结果；
• 开发“TLS 靶向”干预措施——从分子抑制剂到局部输送至滑膜；
• 为常规风湿病学创建可访问的测试（Tph/TLS 标记面板） - 这样“新策略候选人”的选择就不必等待数年。

来源：Masuo Y. 等人。类风湿关节炎中，干细胞样T细胞和效应外周辅助性T细胞包含不同的亚群。 《科学免疫学》，2025年8月15日。DOI ：10.1126/sciimmunol.adt3955