儿童免疫系统如何“学习”识别链球菌A——以及它对未来疫苗的意义

化脓性链球菌（即上文提到的A组链球菌）看似无害的感冒伴侣，但它却会导致扁桃体炎、脓疱病（脓皮病）、猩红热，重症患者甚至会患上风湿性心脏病。每年约有50万人死于该病，其中大部分负担都集中在中低收入国家。疫苗或许能彻底改变这一现状，但一个根本性的问题亟待解决：人体究竟形成了哪些天然防御机制？这些细菌究竟“瞄准”了哪些目标？

冈比亚的一个研究小组以最“现场”的方式解答了这个问题：他们观察了从新生儿到老年人等不同家庭一年，定期采集咽喉拭子、皮肤拭子以及血液样本。最终，他们制作了一部罕见的“影片”，详细展现了人体在接触细菌后体液免疫（抗体）是如何形成的，以及哪些抗体与真正预防新发感染相关。这项研究发表在《自然医学》杂志上。

具体研究了什么？

科学家研究了两类细菌靶标的抗体：

1. 保守抗原是许多菌株共有的区域：

• SLO（链球菌溶血素O）：一种破坏血细胞的毒素。
• SpyCEP：一种“切割”信号分子（如 IL-8）的酶，阻止免疫细胞到达感染部位。
• SpyAD：一种对细菌附着和分裂很重要的多任务蛋白质。
• GAC：链球菌表面的基团碳水化合物。

此外，还对 DNaseB 进行了测量，通常将其作为最近与细菌接触的“信标”。

2. M蛋白是化脓性链球菌表面最“免疫原性”的蛋白。其尖端因菌株而异（菌株种类繁多，数百种，因此被称为“emm型”）。针对M蛋白的抗体通常具有菌种特异性：它们对“自己”的菌种非常有效，但对其他菌种的抗体则较弱。

同时，还进行了功能测试：含有高水平这些抗体的血清是否真的有作用——阻断毒素、干扰酶、帮助免疫细胞“吃掉”细菌。

设计：从妇产医院到庭院

• 母婴队列（94 对）：出生时的母亲和脐带血，然后是孩子生命第一年的几个时间点。
• 家庭（SpyCATS）：44个家庭442人，每月随访，并根据症状进行不定期随访。13个月内：108次发病（主要为脓皮病）和90次带菌（存在细菌，无症状）。

这一点很重要：在冈比亚，脓皮病和携带者并不罕见，儿童通常很早就接触到不同的菌株。

最有趣的——逐点

1）母体抗体存在……并迅速消失

通过胎盘，婴儿会获得相当高水平的针对SLO/SpyAD/SpyCEP的IgG（更糟糕的是针对碳水化合物GAC的IgG）。但在最初几个月，这些抗体会消退。到9-11个月大时，大约每四个孩子（23%）就会经历一次血清学“跳跃”——这是他们首次接触细菌并开始形成自身保护机制的确切迹象。

2）2岁以下儿童的抗体激增最强

这还适用于任何情况：扁桃体炎、脓皮病，甚至无症状携带者——无论是在咽喉还是在皮肤上。这是合乎逻辑的：“基线”越低，遇到抗原后的“波动”就越高。

3) 主要发现：SLO、SpyAD 和 SpyCEP 抗体水平高与新发事件风险降低相关

作者仔细地表明，如果针对这三种保守抗原的IgG水平高于某个阈值，那么在接下来的几周内出现经培养确诊的病例（疾病或携带者）的概率就会降低。即使考虑到年龄、性别、家庭规模以及……M蛋白抗体水平，这种效应依然存在。

翻译成人类：针对常见毒株靶点的抗体不仅仅是一张漂亮的图表。它们与实际保护密切相关。

此外，如果几种抗体同时含量高，保护效果就会更强——就像多层盔甲一样。

4）这些抗体真的“有效”吗？

是的。当“结合”IgG 水平较高时：

• 血清能更好地抑制SLO毒素引起的溶血，
• 更强烈地干扰了 SpyCEP 酶“切割” IL-8 的能力，
• 显著增加吞噬作用（免疫细胞更容易“包装”目标）——无论是颗粒还是整个emm1细菌。

5）M蛋白抗体怎么样？

它们在事件发生后也会增长——但正如预期的那样，对“自身”类型（同源）的抗体更强，对集群内“亲属”的抗体较弱，而对“外来者”的抗体几乎完全没有。M蛋白的“集群相关”抗体水平较高也与风险降低相关。但重要的是，即使考虑到抗M抗体，保护作用与SLO/SpyAD/SpyCEP抗体之间的关联仍然独立。

为什么这对疫苗来说是一大步

主要有两种策略：

• 基于M蛋白的多价疫苗：将最常见的emm类型“混合”，并希望在“群体”内实现交叉保护。问题在于，在冈比亚这样的国家，病毒株极其多样化，很难“进入顶级”。
• 针对保守抗原（SLO、SpyCEP、SpyAD、GAC 等）的疫苗：理论上可以抵御多种菌株的“大范围保护伞”。

这项研究的新颖之处在于，它已在现实生活中得到证实：高水平的SLO/SpyAD/SpyCEP抗体具有保护作用，这不仅在小鼠和试管中得到证实。这是一个强有力的论据，支持将这些靶点纳入候选疫苗，尤其是在emm类型种类繁多的地区。

何时接种疫苗？

数据显示两种情况：

• 早期：到11个月大时，相当一部分儿童已经熟悉链球菌，到2岁时，免疫系统已处于活跃的“调节”阶段。早期接种疫苗可以阻止原发性和复发性感染，避免可能引发危险的自身免疫后果（例如风湿病）。
• 而且以后也很有用：即使是青少年和成年人，也不都是“在同等水平上”对保守抗原产生抗体，所以疫苗的加强作用也不是多余的。

应通过临床试验和疾病负担模型来确定针对特定年龄的精确策略。

那么脓皮病和扁桃体炎有什么区别呢？

研究人员在咽部发现了最强的保护性信号。对于皮肤感染，环境因素（皮肤微创伤、卫生状况、高温/潮湿）可能会“抑制”抗体的作用。这对于试验规划至关重要：试验终点是咽炎和脓皮病，但不应期望出现同样的效果。

限制以免高估

• 细菌培养的敏感性低于 PCR：可能会漏掉一些病例。
• 每月一次的访问无法捕捉到短暂的运输高峰。
• 一些 M 肽的测试特异性有限（作者进行了敏感的分析来解释这一点）。
• 没有足够的权力来区分疾病和携带状态的“保护阈值”。

然而，研究结果是可靠的，因为：

• 分析在全年的许多时间点进行，
• 进行了功能测试（不仅仅是“Indiax抗体”），
• 年龄、性别、家庭规模和抗 M 水平均被考虑在内。

下一步是什么？

• 在高负担国家（包括 2 岁以下儿童）对 SLO/SpyAD/SpyCEP（可能还有 GAC）疫苗进行试验。
• 血清学测试的标准化，以便可以比较不同中心之间的“保护阈值”。
• 进行更长时间的队列观察，以了解保护持续时间及其与特定临床终点（心绞痛、脓皮病、风湿病）的关联。

一段话概括主要内容

在高度流行的环境中，儿童很早就频繁地接触A型链球菌。抗体反应最强的是2岁以下的婴儿。人体中SLO、SpyAD和SpyCEP抗体水平高与新发感染风险较低相关，并且这些抗体在功能上是“有效的”。这为针对保守抗原（除M蛋白外）的疫苗策略以及考虑早期接种疫苗提供了强有力的论据。