当微生物“重塑”行为时：大脑 CD4+ T 细胞在自闭症中的作用

韩国团队在《自然通讯》上发表的一篇论文将三个“节点”连接成一条链条：肠道菌群→脑免疫细胞→自闭症谱系障碍 (ASD) 模型中的行为症状。科学家们发现，在 BTBR 小鼠（ASD 的典型遗传模型）中，菌群缺失可减轻自闭症样行为表现，并减少脑炎症 T 细胞的数量。而靶向清除 CD4+ T 细胞可使神经炎症和行为正常化。同时，他们发现了一种肠道“有害”菌，它能够增强神经递质（谷氨酸/GABA 和 3-羟基戊二酸）代谢的兴奋性转变，并鉴定出一种益生菌菌株——罗伊氏乳酸杆菌 IMB015，它能够反向调节代谢，并改善一系列行为测试。研究结果证实了 ASD 背景下的肠道-免疫-脑轴功能。

研究背景

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组异质性疾病，其行为特征（社交沟通、重复行为、感觉过敏）通常与胃肠道症状和免疫激活体征同时出现。近年来，肠道、免疫、大脑这“三角关系”尤其受到关注：越来越多的数据将微生物群及其代谢物的组成与神经发育、神经炎症以及中枢神经系统兴奋/抑制信号的平衡联系起来。

肠脑轴概念包含多条通路。神经元通路——通过迷走神经和肠神经系统；免疫系统——通过细胞因子、小胶质细胞状态和淋巴细胞迁移/驻留；代谢通路——通过短链脂肪酸、色氨酸衍生物、胆汁酸和氨基酸（包括谷氨酸/GABA）。在ASD模型中，关键假设仍然是兴奋/抑制 (E/I) 失衡，这种失衡可以通过改变突触可塑性和“背景”炎症环境来维持。

另一个主题是适应性免疫在大脑中的参与。如果说大脑以前被认为是“免疫特权”的，那么如今已有研究表明，脑膜和实质T细胞（包括CD4+）能够调节小胶质细胞的功能、突触修剪和行为。结合微生物群，这开启了一个简单却强大的场景：肠道微生物重构代谢物和免疫信号库→大脑T细胞和小胶质细胞的谱系发生变化→行为表型发生转变。

一系列临床前研究表明，单个乳酸杆菌影响了小鼠的社交测试，而移植“健康”动物的微生物组则减轻了类似自闭症的表现，这促使人们对菌株特异性干预措施的实际兴趣日益浓厚。然而，关于“特定微生物→特定代谢物→脑内特定免疫细胞→行为”之间完整的机制联系仍然缺乏。近期研究正在构建因果链，并提出可测试的靶点——从“有害”菌群到候选益生菌和免疫节点（CD4+、IFN-γ），以填补这一空白，这些靶点可在未来的临床试验中进行验证。

这是如何测试的？

作者构建了无菌版 BTBR，并将其与标准动物 (SPF) 进行了系统性比较。通过“社交”测试（三室实验，包含新奇测试）、重复操作（埋球实验）和焦虑/多动症（旷场实验）评估行为。接下来，进行了免疫学研究（CD4+ 抗体耗竭、脑淋巴细胞和小胶质细胞分析）、微生物学研究（16S 测序、分离菌株定植）以及靶向粪便代谢组学研究。最后，通过基因组规模的代谢模型（通量平衡）筛选出一种益生菌候选物，并在小鼠体内进行测试。

主要发现

归根结底，有四个主要结果：

• 微生物组 ↔ 行为。在无菌 BTBR 雄性小鼠中，一些类似自闭症的表型消失了：社交新奇感更强，重复行为减少，焦虑症状恢复正常；同时，杏仁核和齿状回 (c-Fos) 的神经元活动也出现减少。
• CD4+ T细胞的关键作用。选择性地消耗大脑中的CD4+细胞可以减少促炎信号，影响小胶质细胞，并改善行为测试（社交记忆、重复、焦虑），而不会改变整体运动活动。
• “有害”和“有益”的微生物。从BTBR小鼠肠道中分离出鼠乳杆菌，其单一关联在无菌小鼠中增加了重复性，增加了谷氨酸/GABA和3-羟基戊二酸，以及脑中IFN-γ+T细胞的比例——这是神经炎症的体现。相反，从常规维生素B6中移植“健康”的微生物群则减少了兴奋性转变和神经炎症。
• 益生菌候选菌株。在“GABA 生成和谷氨酸清除能力”的计算筛选中，罗伊氏乳酸杆菌菌株 IMB015 脱颖而出。其作用机制：降低谷氨酸和谷氨酸/GABA 比率，降低 3-羟基戊二酸，减轻神经炎症（IFN-γ+ CD4+ T 细胞减少），并改善行为（减少重复性；增强社交新颖性）。但其对“社交能力”本身的影响尚不完全。

它是如何工作的

该研究汇集了三种已充分研究的机制，并表明它们相互“关联”：（1）肠道微生物设置代谢物库 - “有害”菌株主要含有谷氨酸和3-羟基戊二酸，从而增加了兴奋性背景（E/I失衡）。 （2）这些信号 - 通过迷走神经/循环介质和边界免疫联系 - 在IFN-γ的参与下将脑CD4 + T细胞的状态转变为促炎状态，从而影响小胶质细胞。 （3）特定结构（杏仁核，海马）中的神经炎症和E/I失衡转化为社会性和持续性表现。相反的干预 - 去除“有害”菌株或添加降低Glu / GABA和3-OH-戊二酸的菌株 -可以减轻症状。

为什么这很重要？

这项研究将关于自闭症谱系障碍（ASD）中“肠脑轴”的争论转化为特定细胞和代谢物的语言：脑CD4+ T细胞是关键介质，谷氨酸/GABA和3-羟基戊二酸是可测量的状态“箭头”。此外，这些不仅仅是相关性，而且是功能性测试：消耗CD4+→行为改变；添加鼠乳酸杆菌→病情恶化；给予罗伊氏乳酸杆菌IMB015→病情好转。这强化了靶向微生物疗法作为行为和药理学方法补充的论点，尽管目前仅限于临床前研究。

这在实践中意味着什么？

• 它并非“治疗自闭症”，但它找到了靶点。我们讨论的是小鼠和机器；将其应用于人类则需要分阶段的随机对照试验。
• 用于跟踪的生物标志物：谷氨酸/GABA 比率和粪便 3-OH-戊二酸水平似乎是监测微生物干预效果的候选指标。
• “减加加”策略。该策略有望同时减少“有害”分类群并保留保护性分类群（特定菌株），重点关注代谢特征。

作者自己谈到的局限性

这是一个以雄性BTBR为重点的动物模型；小鼠行为仅近似于人类症状。“坏”效应和“好”效应在单个菌株和受控的定植条件下均有体现；在真实的微生物组中，相互作用要大几个数量级。最后，即使是IMB015，也并非所有测试都立即得到改善——“社交能力”的响应弱于社交记忆和坚持力。需要采取临床措施——从安全性到剂量和疗程，以及仔细的分层（性别、年龄、ASD表型、伴随的胃肠道症状）。

科学下一步会做什么？

作者概述了实际的轨迹：

• 针对患有自闭症的人进行具有行为和神经炎症终点的菌株特异性 RCT，以及微生物群和代谢物“组学”。
• 免疫驱动方法：针对大脑中的 CD4+ T 细胞/其细胞因子（不使用全身免疫抑制）作为一种可能的辅助策略。
• 针对 Glu/GABA 和 3-OH-戊二酸还原进行优化的微生物群落，具有已证实的定植和稳定性。

来源：Park JC 等人。肠道菌群和脑内驻留 CD4+ T 细胞塑造自闭症谱系障碍患者的行为结果。 《自然通讯》 16, 6422 (2025)。https ://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0