
29 July 2025, 22:25
由中国科学院牵头的国际研究团队基于13个器官创建了人类衰老的蛋白质组图谱,识别了组织特异性的生物钟、转录组-蛋白质组错位以及可能加速系统性衰退的分泌蛋白。
背景:为什么这很重要?
器官衰老是导致慢性疾病的关键因素。此前,研究重点主要集中在血浆蛋白和DNA甲基化,但尚未对跨器官的蛋白质衰老进行系统性描绘。新的蛋白质组学图谱填补了这一空白。
研究人员做了什么
- 在论文《50年生命周期内的综合人类蛋白质组图谱揭示衰老轨迹和特征》(《细胞》杂志)中,科学家们对跨越五十年成年人生活的多组织蛋白质组学进行了分析。
- 分析了 76 名年龄在 14 至 68 岁之间的人的样本:总共 516 个组织样本 + 血浆。
- 我们采用了高精度质谱分析和平行转录组分析。
主要结果
定量数据:
- 测量了来自心血管、消化、免疫、内分泌、呼吸、皮肤和肌肉骨骼系统的 12,700 多种蛋白质。
- 核蛋白和线粒体蛋白占主导地位,特别是在代谢活动活跃的组织中。
RNA和蛋白质之间的连接中断:
- 在所有器官中,mRNA 和蛋白质水平之间的相关性都会随着年龄的增长而降低,尤其是在脾脏、淋巴结和肌肉中。
- 负责合成、折叠和利用的蛋白质也减少了:核糖体亚基、分子伴侣等。
衰老的蛋白质三联征:
- 检测到淀粉样蛋白(SAA1、SAA2)、免疫球蛋白和补体因子的积累。
- 作者描述了驱动炎症的淀粉样蛋白-免疫球蛋白-补体轴,并指出细胞内蛋白质质量控制的崩溃及其与系统性问题的联系。
生物钟和器官特异性衰老
- 构建了蛋白质组时钟来估计各种组织的生物年龄(使用弹性网络回归)。
- 预测准确度:Spearman系数从0.74到0.95。
- TIMP3(金属蛋白酶抑制剂)——被纳入 9 种器官特异性模型。
- 最明显的变化是在主动脉,尤其是在 45 岁至 55 岁之间。
分泌蛋白和器官间相互作用
- 人们已经发现了在系统层面上促进衰老的蛋白质。
- CXCL12 是一种与 SASP(衰老分泌表型)相关的趋化因子,在 9 种组织中上调。
- 随着年龄的增长,主动脉、脾脏和肾上腺成为器官间通讯的主要来源。
“Senohab”是衰老信号的来源:
- 已鉴定出24对与衰老细胞相关的血浆配体-受体对。
- 主动脉被称为“senohub”——启动器官间衰老的中心节点。
引发分子示例
GAS6(TAM受体配体):
- 随着年龄的增长,它会在血浆和主动脉中积聚。
- 导致内皮细胞和平滑肌细胞老化、炎症和血管生成中断。
- 注射 GAS6 的小鼠出现血管炎症、身体活动减少和组织退化。
GPNMB:
- 它还会导致衰老、炎症的出现,并降低细胞迁移和血管生成能力。
- 在小鼠中,它导致运动功能恶化并增加血管炎症。
补充观察
- 普遍的表观遗传不稳定性;
- 线粒体功能协调下降;
- 蛋白质复合物的重塑;
- 衰老的早期信号来自肾上腺。
结论
研究表明,血管组织作为衰老的传感器和传递器,分泌蛋白(如GAS6和GPNMB)作为器官间衰老的分子媒介。
由此产生的衰老蛋白质组图谱是一种资源,可能为生物年龄的诊断、与年龄相关的疾病的预防和治疗带来新方法。