大脑是分层老化的：感觉皮层的“入口”层变厚，而深层变薄

《自然神经科学》杂志发表的一篇论文揭示了衰老对人类和小鼠感觉皮层各层的影响有何不同。在老年人中，“入口”层IV似乎更厚，髓鞘含量更高，而深层（V-VI）则变薄，尽管髓鞘总体有所增加。在小鼠的组织和钙实验中，感觉神经元活动随着年龄增长而增加，PV中间神经元（可能是维持兴奋/抑制平衡的“补偿器”）的密度也增加。换句话说，皮层并非均匀衰老，而是分层衰老。

背景

• 人们通常认为大脑衰老是这样的。人们常说“大脑皮层会随着年龄增长而变薄”，这解释了一切。但这只是整个大脑皮层厚度的平均情况，没有考虑到大脑皮层就像一块“多层蛋糕”，每层都承担着不同的任务。
• 尚不清楚的是，皮层衰老是均匀的，还是每一层都有各自的路径。尤其是在感觉皮层中，第四层（IV）从丘脑（“输入端口”）接收输入，更深的层向下游发送指令。早期研究暗示了逐层转移，但直接的高分辨率人类数据却很少。
• 为什么现在研究这个问题更容易？7T MRI 方法可以逐层分析结构和功能，并能绘制定量髓鞘图（qT1、QSM）。这些方法可以与小鼠实验进行比较——从双光子“钙”成像观察神经元活动，到组织学研究。这种“人↔鼠”的设计使我们能够验证衰老是否真的发生在各个层面，而不是简单地“平均”分布在整个皮层。
• 来自模型的线索。在动物中，感觉反应通常会随着年龄的增长而增强，而含有小清蛋白（PV）的抑制性中间神经元通常会重新连接——这些细胞就像“刹车”细胞，防止神经网络“过度兴奋”。如果它们的密度或功能发生变化，神经网络就能补偿与年龄相关的输入信号变化。

他们做了什么？

德国神经科学中心（DZNE）、马格德堡大学和图宾根大学及其合作伙伴组成的团队使用超高场7T磁共振成像（MRI）对年轻人和老年人进行了比较：他们测量了髓鞘层厚度、髓鞘替代值（qT1）和磁化率（QSM），以及对手指触觉刺激的功能性反应。同时，他们在小鼠桶状皮质中进行了双光子钙成像，并进行了死后髓鞘分析。这种“双语”设计（人↔小鼠）使我们能够在层级上比较衰老模式。

主要发现——简单来说

• 老年人的第四层（输入通道）更大，髓鞘化程度更高，感觉输入信号也更丰富。较深的皮层较薄，但也显示出髓鞘化程度更高的迹象。正常的“平均皮质厚度”掩盖了这些差异性变化，因此特定层的指标更具参考价值。
• 手指图的“边界”（手指图像之间髓鞘含量低的区域）会随着年龄的增长而保留下来——在退化过程中没有发现清晰的边界。
• 随着年龄的增长，小鼠的感觉神经元激活程度更高，PV 中间神经元（“刹车”细胞）的密度也更高，这可能是为了防止网络“失控”。小鼠的皮质髓鞘表现出与年龄相关的动态变化，包括成年期增加和老年期减少（倒 U 型曲线）。

为什么这很重要？

• 并非所有问题都与“变薄”有关。的确，老年人的皮质平均厚度确实较薄，但这个“平均值”背后隐藏着一个关键问题：不同皮质层的变化方式不同。对于诊断和科学研究而言，更准确的方法是观察皮质各层的厚度，而不是仅仅关注皮质的整体厚度。
• 神经生物学意义。在小鼠模型中，IV层增厚/髓鞘形成和PV抑制增强似乎是一种适应性改变：输入信号更长更宽，并且系统增加了“刹车”来抑制过度激活。这有助于解释为什么一些老年人表现出感觉反应增强，而没有明显的抑制丧失迹象。
• 通往临床的桥梁：特定层次的方法可能揭示正常衰老与其他层次和机制受到影响的疾病有何不同 - 例如，在阿尔茨海默氏症或多发性硬化症中，其他层次和类型的髓鞘/中间神经元参与其中。

需要注意的细节

• 在一个数据集中，人类在 S1 时手部总厚度约为 2.0 毫米，不同年龄之间的差异约为 -0.12 毫米 - 但关键在于深层起到了作用，而中间层则变厚了。
• 作者没有发现老年人在 BOLD 水平上抑制减弱的明显证据；相反，在小鼠单神经元记录中，他们观察到抑制共激活增加和 PV+ 细胞增加，这与补偿的想法一致。
• 在新闻材料中，这项研究被作为大脑皮层“分层”老化的证据，并且人类大脑皮层的衰老速度比以前认为的要慢，至少在躯体感觉区是这样，因为某些层保留甚至增加了结构“资源”。

作者评论

以下是作者自己强调的内容（基于他们的讨论和结论的含义）：

• 衰老并非“均匀变薄”，而是层层重构的过程。研究人员观察到不同方向的变化：老年人的“入口”第四层看起来更厚，髓鞘更丰富，而深层是皮质整体变薄的主要因素。因此，整个皮质厚度的平均指标隐藏了关键的变化——你需要“层层”观察。
• 感觉输入被拉伸，神经网络随之适应。老年人的第四层髓鞘较厚/较多，与感觉输入持续时间较长相关；在小鼠模型中，感觉神经元活动增强，PV中间神经元的比例增加，这可能是维持兴奋/抑制平衡的一种补偿机制。
• 深层是衰老过程中的薄弱环节。根据他们的数据，深层可以解释与年龄相关的变薄和功能调节的变化，而中层则可能出现相反的变化。因此，结论是：不同的层级具有不同的衰老轨迹，它们不能简化为一条“平均曲线”。
• 对临床实践和方法的启示。作者提倡分层光学：此类指标将有助于更准确地区分正常衰老与疾病（其他层面/机制受到影响），并更好地解释高密度（7T）MRI 的结构和功能数据。
• 这项研究的优势在于人与鼠之间建立的“桥梁”。将人体7T磁共振成像与小鼠钙成像和组织学成像相结合，可以跨层获得一致的图像。作者认为，这提高了对人体研究结果解读的可靠性，并提示了可以进一步验证的机制（髓鞘、PV中间神经元）。
• 局限性——以及下一步的研究方向。这项人体研究是横断面研究（并非在不同时期选择相同的受试者），并且侧重于初级体感皮层；未来仍需开展纵向研究、其他皮层区域的研究，并与临床组进行比较。此外，阐明小鼠的1:1机制在多大程度上可推广至人类也至关重要。

简而言之，他们的立场是：大脑“逐层”衰老，这在结构（髓鞘、厚度）和网络运作中都可见一斑；皮层的“输入”和“输出”变化不同，其中一些效应似乎是自适应的。这改变了诊断方法和与年龄相关的变化的研究。

局限性和下一步

这项研究是横断面研究（研究对象是不同的人，而非同一组人，且随时间推移），重点关注初级体感皮层；物种间（人类↔小鼠）差异的机制也亟待阐明。纵向分层特异性研究正在推进中，旨在测试这种“分层特征”在神经退行性疾病和脱髓鞘疾病中如何变化。