肠道“活体药物”：工程师如何将益生菌转化为智能生物材料来对抗炎症性肠病

溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗方案日益增多，但一种精准、温和且疗效持久的安全“良方”却一直缺失。《治疗诊断学》（Theranostics）杂志的一篇新综述指出，工程益生菌是一种候选方案：将活微生物“包装”在智能外壳中，或通过基因工程改造，使其分泌抗炎分子并修复黏膜屏障。作者系统地总结了数十种方法——从响应炎症的水凝胶到递送治疗性蛋白质的细菌——并将它们精心提炼成炎症性肠病 (IBD) 患者的实用方案。

研究背景

GBD估计，全球有超过680万人患有炎症性肠病（IBD），且在快速城市化的国家，发病率持续上升。这给医疗保健系统带来了巨大压力，迫切需要找到更安全、更便捷的长期治疗方法。

• 标准治疗及其局限性。目前，主要的药物包括5-乙酰辅酶A (5-ASA)、葡萄糖酸内酯酶(GCS)、免疫调节剂、生物制剂（抗TNF、抗整合素、抗IL-12/23）以及JAK抑制剂。但部分患者对诱导治疗无反应，许多患者出现疗效丧失，全身副作用和治疗费用仍然是一个问题。这促使我们寻求局部作用且更温和的治疗方法。
• 为什么要关注微生物群和屏障“修复”？在炎症性肠病 (IBD) 中，可以观察到菌群失调、上皮黏液和紧密连接破坏、TLR/NF-κB 过度活化以及氧化应激。因此，需要一种能够修复屏障、调节免疫反应并纠正微生物组成的疗法——而精心设计的益生菌可能能够做到这一点。
• 递送活菌的难题。口腔肠道是一个充满敌意的环境：酸、胆汁盐、酶、黏液层、免疫陷阱。如果没有保护，“活”菌就会死亡或无法以所需的数量到达结肠，因此需要能够耐受pH/胆汁影响、并在炎症部位精准开启的智能载体。
• 材料和合成生物学提供了什么？现代方法结合了：
  • 水凝胶和胶囊（藻酸盐、果胶、透明质酸、壳聚糖），包括对 ROS/NO/H₂S 敏感的物质，在炎症期间“打开”；
  • 表面改性以便更好地粘附于粘膜；
  • 经基因调控的菌株（大肠杆菌Nissle、乳酸杆菌/乳球菌），可合成IL-10、抗TNF因子、抗氧化酶等；
  • 组合平台——细菌+纳米颗粒/药物。这些方向在《Theranostics》综述中进行了系统化。
• “活生物制剂”的监管框架。临床转化的重点是稳定性、生产标准化和生物安全性（基因“开关”、定植控制）。对于此类活生物治疗产品 (LBP)，FDA 已针对研究早期阶段的 CMC 信息发布了单独的建议，这些建议对菌株的质量和可追溯性提出了要求。
• 这篇综述有何益处？它汇集了材料科学和合成生物学领域中截然不同的进展，形成了一个实用的领域图景：工程益生菌的作用机制是什么？哪些载体已经在IBD动物模型中发挥作用？哪些瓶颈（剂量、定植时间、安全性）阻碍了向患者转化。这为进一步的临床前和临床研究奠定了基础。

为什么这很重要？

传统的炎症性肠病 (IBD) 治疗方案（5-ASA、类固醇、抗 TNF、JAK 抑制剂）并非对所有人都有效，而且经常引起全身副作用。工程益生菌有望带来局部、温和且长期的治疗：益生菌会在炎症区域定植，在炎症标志物水平高时“按需”发挥作用。

“活性材料”如何治愈肠道

该审查确定了四种关键作用机制：

• 免疫调节——将反应转向抗炎细胞因子和 Treg；削弱 TLR/NF-κB 信号传导。
• 抗氧化作用——激活NRF2通路并中和炎症病灶中的ROS。
• 屏障修复——加强紧密连接，刺激粘蛋白和短链脂肪酸 (SCFA) 的产生。
• 控制微生物群落——通过细菌素抑制病原体并通过竞争粘附来取代病原体。

工程策略：从“甲壳”到基因调节

1) 智能外壳和载体。
益生元和聚合物水凝胶可以保护细菌免受胃部酸性环境的影响，并仅在结肠中释放细菌。有些系统可以“感知”NO、ROS 或 H₂S（炎症分子），并精准地打开需要治疗的部位。目前，人们正在使用藻酸盐、透明质酸、果胶、壳聚糖、纤维基质，甚至 3D 打印结构。

2) 表面改性。
将多糖和粘附肽（双正交结合）“缝合”到细菌上，并施加反应性纳米涂层——这提高了细菌的存活率、对粘膜的靶向粘附以及有用代谢物的递送。

3）基因工程。通过基因工程改造
菌株（通常是大肠杆菌、 Nissle 1917、乳酸杆菌/乳球菌），使其能够合成IL-10、抗IL-1β/TNF因子、抗氧化酶、炎症传感器以及恢复氧化还原平衡的分子——在动物模型中，这已经降低了结肠炎的活性。

4) 组合平台。将
细菌+纳米颗粒/药物封装在一个“胶囊”中：这就是活性治疗与药物控制释放相结合的方式。在多项研究中，透明质酸盐涂层可将结构精准地引导至发炎的黏膜。

哪个离诊所更近

作者详细研究了市售多菌株产品 VSL#3® 和 LGG®，将其作为制剂和给药方式（胶囊、微胶囊、低温干燥）的参考，并与更“先进”的工程组件进行了比较。其目的是将已开发的稳定性和剂量解决方案应用于新一代活体生物材料。

仍需解决的问题

• 稳定性和剂量：保持活力，控制定植，并确保每次给药的剂量可重复。
• 精准安全。消除水平基因转移、不可预测的免疫效应和菌群失调。
• 生产和监管。可扩展的“清洁”流程以及活体生物治疗产品 (LBP) 的合规性——如果没有这些，临床转化将会缓慢。该综述提出了一些具体方法——培养标准、菌株追踪和“安全开关”。

该领域将走向何方？

趋势显而易见：从类似膳食补充剂的益生菌，转向利用材料和合成生物学技术合理设计的“活体药物”。即将出现的是针对患者微生物群的个性化鸡尾酒疗法、仅在炎症爆发时启动治疗的传感菌株，以及能够维持数月缓解的“细菌载体+药物”平台。

来源： Sang G. 等。基于益生菌的工程生物材料用于炎症性肠病治疗。Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983