“不同癌症的生长秘诀”：科学家如何找到共同的“节点”——从MYC到核糖体组装

《科学进展》（Science Advances）发表的一项研究利用海量数据集表明，从WNT/β-catenin和GLI到RAS/RTK/PI3K等多种致癌通路，都汇聚于相同的细胞生长控制“节点”。作者构建了一个多组学难题（ChIP-seq、单细胞转录组学、磷酸化蛋白质组学、化学蛋白质组学、代谢组学、功能测试），并确定了两个主要靶点：MYC转录程序和核糖体生物合成/翻译。此外，他们还鉴定出了一些特定的蛋白质，即“信号传导叉”——NOLC1和TCOF1，它们的作用和磷酸化对肿瘤细胞增殖至关重要。

研究背景

肿瘤在其“上层”分解方面极其异质——有些由RAS/RTK/PI3K加速，另一些则由WNT/β-catenin、激素受体或谱系转录因子控制。但它们都具有一个共同的表型：细胞开始生长和分裂，不受任何阻碍。因此，肿瘤学家长期以来一直在完善寻找不同致癌途径汇聚的“下层”节点的想法——与仅针对“上层”驱动因素进行精准打击相比，此类靶点可能具有更广泛的适用性，并且更能抵御耐药性。越来越多的数据表明，此类节点通常成为核糖体的生物合成和翻译控制点，即为生长及其相关的信号级联提供营养的“蛋白质工厂”。

在这幅图中，MYC，作为核糖体基因转录的主要调控因子之一，以及翻译装置的组成部分，占据着特殊的位置。MYC加速rRNA转录、核糖体组装，并将细胞代谢切换至“生长模式”，而致癌激酶级联（mTORC1等）则在翻译后微调相同的过程。这种“MYC + 激酶”二重奏，协同促进核糖体工厂和蛋白质合成，这在多种肿瘤中均有观察到，并日益被认为是治疗的一个弱点。

该工厂的关键“螺栓”是核仁蛋白NOLC1和TCOF1（糖蜜）。它们作为聚合酶I和修饰复合物的组装位点和衔接子，协调rRNA的合成和核糖体颗粒的成熟。它们的水平和磷酸化在致癌刺激下会发生变化；已知TCOF1突变在核糖体病（特雷彻·柯林斯综合征）中存在，并且TCOF1和NOLC1在许多肿瘤中表达增加——从三阴性乳腺癌到头颈部肿瘤。这就是为什么这些蛋白质越来越多地被视为增殖标志物和干预点。

《科学进展》杂志上的一项新研究正面驳斥了这一“共同节点”假说：作者构建了一个多组学难题——从ChIP-seq和单细胞转录组学到磷酸化和化学蛋白质组学——并表明多种致癌程序汇聚于MYC和核糖体环路，早期事件通过翻译后开关和核仁调控因子NOLC1/TCOF1进行。这种关注点从“上游”驱动因素到生长最终节点的转变，设定了一个切实可行的方案：测试同时作用于驱动因素和核糖体轴（Pol I/翻译起始/核仁因子）的组合，以更广泛地覆盖肿瘤旁路治疗。

为什么这很重要？

基因组目录中有数百个“癌症基因”，每种肿瘤类型都喜欢“自身”的突变。但它们的表型却惊人地相似：细胞无限生长和寿命延长。这项研究为这一悖论提供了一个合理的答案：不同的驱动因素踩下了生物合成的同一踏板，增强了核糖体工厂的功率和翻译的启动，同时也协同启动了MYC。这意味着，与其追逐数十个“上游”驱动因素，不如同时瞄准可能与多种肿瘤相关的常见下游节点。

这是如何测试的？

该团队将致癌转录因子（ER、AR/ERG、TCF4/β-catenin、GLI/PAX3、FLI1等）的直接靶点与表达数据和GWAS关联进行了比较。他们同时发现：

• 用细胞抑制激酶抑制剂处理细胞，并使用 scRNA-seq 过滤掉细胞周期停滞之前发生的变化；
• 在早期时间点（≤2 小时）进行磷酸化蛋白质组学研究，以捕捉快速的翻译后事件；
• 使用 PISA（蛋白质溶解度测定）记录复合物的重排；
• 通过竞争性基因组编辑（CGE）确认了关键位点和启动子的功能。结果到处都一样：共同点是MYC程序+核糖体/翻译，多个调控因子的磷酸化领先于转录波。

主要发现如下：

• MYC 是一个常见的转录“枢纽”。不同的致癌转录因子 (TF) 汇聚在一起，激活 MYC 和 CDK4/6；这从 ChIP-seq 和 GWAS 信号 (MYC、CDKN2A/B) 中均可见一斑。
• 早期信号通过核糖体。2小时后，核糖体生物合成和剪接蛋白的磷酸化就会发生变化；在“敏感”细胞中，转录效应会较晚出现。
• NOLC1 和 TCOF1 是增殖的标记物和调节器。它们的水平和磷酸化“标记”了真实肿瘤（舌鳞状细胞癌）中的增殖区域，而这些蛋白质中调控位点及其 MYC 结合位点的突变会破坏细胞的适应性。
• 致癌基因的合作有一个生化解释：最佳生长激活需要在相同的核糖体节点上增加表达（通过 MYC）和精确的翻译后调节（通过激酶级联）。

NOLC1/TCOF1“节点”的新特性

传统上，这些核仁蛋白因参与rRNA合成和核糖体组装而闻名。本文表明，它们不仅是工厂活动的标记，而且是信号的汇聚点：

• 它们的转录是 MYC 的一线靶点之一；
• 当致癌激酶被阻断时，它们的磷酸化会迅速且协调地发生变化；
• 磷酸化位点的突变破坏了 CGE 检测中的增殖优势；
• 在肿瘤组织中，它们“勾勒出”了增殖区。所有这些使得NOLC1/TCOF1成为生长活性的通用生物标志物和潜在治疗靶点的候选者。

核糖体、代谢和生长：常见场景

除了核糖体分支外，作者还在代谢酶中发现了早期磷酸化信号（例如，在己糖激酶HK2中，Y461对生长的关键性通过点编辑得到证实）。该观点认为，生长是核糖体“硬件”和代谢燃料供应的同步加速，并通过“MYC +激酶”连接进行协调。

为什么诊所和制药公司需要这个？

如果不同的致癌基因被吸引到相同的下游过程，这将开辟三个实际方向：

• 组合策略：针对“上游”驱动因素（EGFR/MEK/PI3K）和通路汇聚的核糖体/翻译连接点（例如通过调节翻译起始、Pol I/核糖体生物合成、NOLC1/TCOF1连接点）。
• 增殖生物标志物：NOLC1/TCOF1 作为组织学和蛋白质组学中活跃肿瘤“工厂”的指标。
• 抗性的解释：即使一个驱动因素受到抑制，细胞也可以“切换”到平行的激酶分支，但出发点仍然相同 - 核糖体/翻译→“额外”命中的目标。

界限在哪里？下一步是什么？

这是一项强有力的临床前研究，仅在一种代表性癌症类型中进行了人体组织验证。下一步工作显而易见：(1) 在其他原发性肿瘤和人源化肿瘤异种移植 (PDX) 模型中验证淋巴结；(2) 测试哪些药物干预措施（Pol I、eIF 淋巴结、rRNA 调控因子）与靶向治疗具有协同作用；(3) 将 NOLC1/TCOF1 扩展到临床组，并观察其与治疗反应和生存期的关联。

简要回顾——需要记住的三个论点

• 不同的致癌基因 - 常见的“下游”靶点：MYC 程序、核糖体组装和翻译。
• NOLC1/TCOF1 是增殖的关键节点：无论是转录还是磷酸化，以及在肿瘤组织中。
• 致癌合作是可以解释的：在同一核糖体回路上表达（MYC）+磷酸化（激酶）。

来源：Kauko O. 等人。多种致癌基因利用共同机制驱动主要人类癌症的生长。 《科学进展》，2025年8月20日，11(34): eadt1798。DOI ：10.1126/sciadv.adt1798