流产的遗传原因

随着遗传学研究方法的应用，出现了拓展自然流产成因的重大机遇。配子丢失始于排卵时。根据Weathersbee PS（1980）的研究，10%-15%的受精卵无法着床。根据Wilcox等人（1988）的研究，临床前期妊娠丢失率为22%。这些数据表明，临床前期妊娠丢失是自然选择的一种手段，以及偶尔发生的早期妊娠丢失。大量研究已证实，自然流产中胎儿染色体异常的发生率很高。人们认为，染色体异常是导致这种病理的主要原因。

根据 Boue J. 等人 (1975) 的研究，50% 至 65% 的流产病例在细胞遗传学检测中可检出染色体异常。根据 French F. 和 Bierman J. (1972) 的研究，在 1000 例从 5 周开始登记的妊娠中，有 227 例在第 28 周以自然流产告终，而且妊娠期越短，流产的概率越高。30.5% 的流产病例可检出染色体异常，其中 49.8% 为三体性，最常见的是 16 号染色体三体性，23.7% 为 X 单体性，17.4% 为多倍体性。其他染色体的三体性也被认为很常见，但它们在发育的极早期阶段是致命的，比临床上的更常见，因此未被纳入研究。流产的表现型多种多样——从无胚胎或“空胎囊”到宫内胎儿死亡。

人类生殖系统的总损失约占受孕数量的 50%，其中染色体和基因突变在损失的发生中起主导作用。

当染色体异常胚胎的初始形成水平较高时，自然选择就会发生，旨在淘汰染色体突变的携带者。在人类中，超过95%的突变在子宫内被消除，只有一小部分染色体畸变的胚胎和胎儿能够存活到围产期。

几项前瞻性的大样本研究发现，每200名新生儿中就有1名存在染色体异常。如果进行更细致的检查，这个数字还会更高，而且只有三分之一的新生儿在临床检查中能发现这些异常。

人类染色体病理不仅取决于突变过程的强度，还取决于选择的有效性。随着年龄的增长，选择作用会减弱，因此父母年龄越大，发育异常就越常见。

在大多数情况下，染色体病理是由于具有正常染色体组的父母的生殖细胞中发生新生突变、减数分裂障碍或生殖系细胞中有丝分裂障碍而出现的。

植入后发生的突变的致命影响会导致胚胎发育停止，从而造成流产。

约30%的受精卵因突变的致死效应而死亡。减数分裂障碍可由多种影响胎儿核型的因素引起：感染、辐射、化学危害、药物、激素失衡、配子老化、控制减数分裂和有丝分裂的基因缺陷等。

在习惯性流产的染色体原因中，与偶发性自发性流产相比，更常见的是，这种形式的染色体重排不是从头产生的，而是从父母那里遗传下来的，即可由遗传性疾病决定。

在习惯性流产的妇女中，显著的结构核型异常发生率是人群的10倍，占2.4%。

最常见的染色体异常包括三体性、单体性、三倍体和四倍体。三倍体和四倍体（多倍体）通常由两个或多个精子受精或减数分裂过程中极体排出障碍引起。胚胎具有一组额外的单倍体染色体（69XXY、69XYY等）。多倍体是一种严重的病理，通常会导致妊娠终止。

三体性或单体性是由于配子发生过程中染色体不分离造成的。45 X0 单体性畸形导致 98% 的妊娠以流产告终，仅有 2% 的妊娠以分娩告终，并导致胎儿患上特纳综合征。这种异常几乎总是对人类胚胎致命的，而嵌合体性则与胚胎存活率相关。

反复流产最常见的细胞遗传学原因是染色体片段的相互易位。异常染色体的携带者（易位、倒位、嵌合体等杂合子）在表型上正常，但生殖能力下降。最常见的染色体畸变类型是易位——染色体的结构变化，即一个染色体片段被插入到同一条染色体的另一个位置或转移到另一条染色体，或者在同源或非同源染色体之间发生片段交换（平衡易位）。流产配偶的易位发生率为2-10%，明显高于人群的0.2%。

平衡易位可以通过表型正常的携带者代代相传，导致自然流产、不孕不育或生育发育异常的儿童。

7% 的已婚夫妇有过两次自然流产的病史，其中有 7% 会出现染色体结构异常。最常见的是相互易位，即一条染色体的某个片段与另一条非同源染色体的某个片段发生位置互换。减数分裂会导致配子中染色体数目失衡（重复或缺失），这种失衡会导致流产或胎儿发育异常。流产的风险取决于染色体的特异性、易位位点的大小、易位父母的性别等。根据 Gardner R. 等人（1996 年）的研究，如果父母一方存在这种失衡，则后续妊娠流产的几率为 25-50%。

习惯性流产的主要原因是相互易位，其识别需要进行染色体片段分析。在对819名习惯性流产家系成员进行检查时，发现了83种染色体异常，其中最常见的是罗伯逊易位（23例）、相互易位（27例）、着丝粒周围倒位（3例）和嵌合性染色体（10例）。

除了易位外，已婚夫妇中还发现了另一种染色体异常——倒位。倒位是一种染色体内的结构重排，伴有染色体或染色单体段的180°反转。最常见的倒位是第9条染色体。关于倒位在终止妊娠中的意义，目前尚无普遍接受的观点。一些研究人员认为这是一种正常变异。

已婚夫妇患有生殖系统疾病，通常表现为“嵌合体”或染色体形态的“轻微”改变，甚至“染色体变异”。目前，这些疾病被统称为“多态性”。Karetnikova NA（1980）指出，习惯性流产的配偶中，染色体变异的发生率平均为21.7%，显著高于人群。核型异常并不一定总是包含严重的异常。父母存在异染色质C变异、近端着丝粒染色体短臂、1、9、16号染色体的次级缢缩、S染色体的卫星区和近端着丝粒染色体的h型卫星线以及Y染色体的大小，这些因素都会增加染色体重排的风险，从而导致生殖疾病和发育异常的发生率增加。

关于染色体多态性在生育损失中的重要性尚无共识，但对携带“染色体变异”个体进行更详细的检查显示，流产、死产和生育发育异常儿童的概率远高于人群。正如我们的研究显示，在妊娠早期流产中，携带“核型变异”的配偶尤其多。

当染色体变异从表型正常、基因平衡的携带者传播时，虽然发生频率相对较低，但不可避免地会导致配子发生过程中发生染色体重排，从而导致胚胎基因失衡，并增加后代异常的风险。轻微的染色体变异应被视为染色体负荷，可能导致流产。

显然，随着人类基因组的解码，将有可能确定这种轻微形式的核型异常对人类的意义。

如果配偶有 2 次以上自然流产史，则需要进行医学遗传咨询，包括家谱研究，关注配偶双方的家族史，分析中不仅包括流产，还包括所有死产、宫内生长迟缓、先天性异常、智力障碍、不孕不育的情况。

其次，需要对配偶进行细胞遗传学检测和咨询，包括：

1. 解释在配偶身上发现的情况（家谱+细胞遗传学）；
2. 评估后续流产或生下发育异常儿童的风险程度；
3. 解释后续怀孕时产前诊断的必要性；如果在配偶身上检测到严重病理，捐赠卵子或精子的可能性；这个家庭没有孩子的可能性等。

第三，如果可能的话，对所有流产、死产和新生儿死亡病例进行细胞遗传学检测。

或许，在人类基因组完全破译之前，很难想象染色体臂的缩短或延长会对基因组产生什么影响。但在减数分裂过程中，当染色体发生分化，以及之后在形成新个体基因组的过程中，这些微小的、不明确的改变可能会发挥不利的作用。在晚期流产患者中，我们从未观察到如此高比例的核型异常，即使是正常的“变异”。

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