最初4天：母亲的饮食如何利用小RNA重塑胚胎

孕妇的饮食习惯在受孕后的前四天，甚至在胚胎着床前，就会开始对胎儿产生影响。《自然通讯》的一项研究表明，高脂饮食会改变小鼠子宫输卵管液中小分子非编码RNA（sncRNA）的“组成”；这些分子会到达早期胚胎，扰乱其代谢程序，导致胎儿生长迟缓、出生体重和身长降低，进而导致后代代谢紊乱。着床不会受到影响，但发育和胎盘的“调节”会受到影响。

研究背景

在过去的二十年里，DOHaD（健康与疾病的发育起源）理念改变了围产期科学的焦点：后代的长期健康早在早期阶段就已确定——从配子形成到胚胎发育的最初几天。着床前的“受孕期”尤其脆弱：此时受精卵基因组（ZGA）被激活，表观遗传标记（DNA甲基化、组蛋白修饰）被积极改写，细胞命运的首个“决定”也随之做出。在此期间，母亲环境的任何波动——营养、代谢状态、炎症——理论上都可能对胎儿的生长发育和成年期的风险产生不成比例的长期影响。

这种联系的一个关键但长期被低估的介质是母亲的生殖液：输卵管液和子宫液。它们不仅是早期胚胎的“运输”和营养来源，更是“子宫↔胚胎”对话的活跃环境。除了离子、氨基酸和蛋白质外，还有核酸在子宫液中循环，这些核酸可以穿透囊胚并改变其程序。先前研究表明，来自子宫液的子宫内膜miRNA可以刺激囊胚粘附，而在父系精子中，小RNA（特别是tRNA衍生物）将高脂饮食的“记忆”传递给后代。然而，在胚胎着床前，母亲子宫/输卵管液中小RNA库的组成和动态，以及最重要的是，其对短期饮食变化的敏感性，几乎仍未被探索。

《自然通讯》杂志的最新研究从技术和概念上弥补了这一空白。作者利用PANDORA-seq（一种对小分子非编码RNA进行“全景”测序的方法）绘制了小鼠受精后1-4天输卵管和子宫液中sncRNA的库谱，发现tsRNA和rsRNA（tRNA和rRNA的衍生物）占主导地位，且具有明显的昼夜动态变化，而非miRNA。至关重要的是，仅在这四天短暂暴露于高脂饮食就会显著改变子宫液中tsRNA/rsRNA的平衡及其修饰。这创造了一个生物学上合理的通道，母亲的“营养信号”甚至可以通过该通道在胚胎着床前就到达胚胎。

作者随后检验了因果关系：结果表明，从宫腔积液（在HFD背景下获得）中提取的此类“转移”的sncRNA能够干扰囊胚代谢基因的表达，并且在不影响着床本身的情况下，阻碍胚胎和胎盘的生长，缩短新生儿的体重/身长，并增加后代代谢紊乱的风险——这种效应可以通过将相应的sncRNA直接转染到胚胎中来重现。在众多关于妊娠早期营养与儿童风险之间关系的流行病学观察的背景下，这项研究补充了缺失的分子联系：子宫小RNA作为母亲饮食状况的“信使”，在胚胎发育的最初几天内传递给胚胎。

科学家们做了什么？

研究人员利用其专有的“综合”PANDORA-seq技术，绘制了小鼠着床前子宫液（UF）和输卵管液（OF）中的小RNA图谱。他们发现，tsRNA和rsRNA是主要成分，约占sncRNA总量的80%；microRNA仅占不到百分之几。

• 流体生物学中的关键观察结果：
  • sncRNA 谱从第 1 天到第 4 天发生动态变化：子宫液中 rsRNA 含量比输卵管液中多，tsRNA 含量比输卵管液中少。
  • 在母亲高脂肪饮食（HFD）的影响下，这种平衡会发生转变，尤其是在子宫内第 4 天发生急剧转变（tsRNA 下降，rsRNA 上升）。
  • RNA 修饰和 sncRNA 序列本身也会发生变化——不仅仅是它们的比例。

胚胎和婴儿怎么样？

当这些“移位”的sncRNA进入胚胎时，它们会重新连接囊胚中代谢基因的表达。结果，着床虽然发生，但到了妊娠中期，胚胎和胎盘发育不良；新生儿体重和身长较短，代谢紊乱出现较晚。这不仅仅是一种关联：用从宫腔液（在HFD存在下获得）中分离的sncRNA转染早期胚胎，可以模拟活体模型的效果。

• 事件顺序（简化）：
  1. 妈妈在植入前大量摄入脂肪 →
  2. 在子宫/输卵管中，tsRNA/rsRNA 池发生变化 →
  3. 这些 sncRNA 进入胚胎 →
  4. 囊胚的代谢“调节器”被破坏→
  5. 胚胎/胎盘生长减慢，后代面临代谢风险。

为什么这很重要？

围受孕期短暂而脆弱：受精卵的基因组正是在此时开启，表观遗传标记被重写，细胞做出第一个“决定性”的决定。这项研究为DOHaD（早期发育疾病起源）的概念补充了一个缺失的环节：子宫小RNA充当着向胚胎传递母体代谢状态的“信使”。这解释了为什么即使是受孕前后营养状况的短暂变化也会产生持久的影响。

• 本文的新内容：
  • 首次表明子宫/输卵管液富含tsRNA/rsRNA，且其成分在数天内对母亲饮食敏感。
  • 因果关系已得到证实：将子宫液中的 sncRNA 注射到“HFD 后”的胚胎中可再现表型。
  • 事实证明，其后果是“延迟的”：植入不会受损，但胎儿/后代的生长和新陈代谢会受损。

如何完成（简要介绍方法）

小鼠在怀孕的前 4 天接受高脂饮食，收集 OF/UF，对 sncRNA 进行测序 (PANDORA-seq)，然后评估：

• 胚泡中的基因表达，
• 妊娠中期胚胎/胎盘生长，
• 后代的出生体重/身长和代谢健康，
• 并通过分离的sncRNA转染胚胎进行了功能测试。

界限在哪里？下一步是什么？

这是小鼠实验：将研究结果应用于人类需要谨慎，而且特定 tsRNA/rsRNA 及其“靶标”在胚胎中的作用机制尚待厘清。但通过 sncRNA 进行母体-胚胎信号通路的设想现已得到因果数据的支持。下一步是寻找人类生殖液中的 sncRNA 生物标志物，并测试植入前温和的饮食干预是否能够降低风险。

• 我希望在未来的研究中看到：
  • 特定 tsRNA/rsRNA 靶标图及其对囊胚代谢的影响。
  • 围绕 IVF/自然受孕的观察性和介入性人体研究。
  • 测试“零窗口”内的饮食干预是否能降低生长迟缓/代谢衰竭的风险。

“此时此地”的实用要点

虽然临床建议保持不变，但信号很明确：受孕前后营养并非小事。在受孕前后，以全食和适量脂肪为主的饮食不仅关乎“受孕几率”，也关乎未来孩子的代谢健康。而来自子宫的分子“邮件”——tsRNA 和 rsRNA——可能是这种联系的体现方式之一。

来源：Pan S. 等。母体饮食诱导的子宫液 sncRNA 改变损害着床前胚胎发育和后代代谢健康。 《自然通讯》，发表于 2025 年 8 月 16 日。https ://doi.org/10.1038/s41467-025-63054-5