圆形DNA教会肿瘤玩捉迷藏：ecDNA如何使癌细胞无敌

《癌症发现》揭示了某些肿瘤为何能如此迅速地适应治疗。当关键致癌基因不在染色体上，而是在染色体外DNA（ecDNA，即小DNA环）上时，由于这些环在分裂过程中分布不均，其在细胞中的拷贝数会不断“跳跃”。结果，在同一个肿瘤中，致癌基因“剂量”极高和极低的细胞共存，并且它们对治疗的反应也不同。在一个高危神经母细胞瘤（儿童癌症）模型中，作者表明，正是这种“剂量多样性”加速了肿瘤的演化，并打破了标准疗法的临床有效性。此外，ecDNA环数量较少的细胞会进入衰老（“冬眠”）状态，并在化疗中存活下来，然后“苏醒”——这就是肿瘤复发的原因。科学家们提出了一种针对性地“消灭”这些休眠细胞的策略。

背景

什么是ecDNA？它为何重要？
染色体外DNA (ecDNA) 是一种小型的、无着丝粒的DNA环，通常携带致癌基因和增强子。它的存在与多种癌症的侵袭性疾病进展和较差的预后相关；大型基因组测序显示，大约六分之一的患者存在ecDNA，并且与线性（染色体）扩增相比，ecDNA与较低的生存率相关。

关键特征：“中断”遗传。
由于ecDNA没有着丝粒，它们在有丝分裂过程中在子细胞之间分布不均。因此，一个肿瘤中会迅速出现致癌基因拷贝数（剂量）“杂乱无章”的景象——这为快速适应治疗提供了沃土。实时可视化还显示了所谓的ecDNA枢纽的聚集情况，在这些枢纽中，“货物”致癌基因的转录集中。

ecDNA的调控技巧：
这些环不仅牵动基因，还重建了调控格局（增强子入侵、枢纽），从而进一步增加致癌基因表达并增强表型。这些特征将ecDNA扩增与经典的染色体拷贝区分开来，并部分解释了它们与肿瘤侵袭性之间的联系。

神经母细胞瘤与ecDNA上的MYCN
在神经母细胞瘤中，MYCN扩增是关键的高危驱动因素；通常在ecDNA上发现MYCN的额外拷贝。最近的论文和临床摘要表明，ecDNA-MYCN会造成特定的易损性（例如，依赖DNA损伤反应通路、CHK1），并在治疗压力下促进细胞状态的快速“切换”。

ecDNA为何会干扰治疗？
由于致癌基因剂量在细胞间快速变化（有时过多，有时过少），肿瘤群体中总是存在一些亚克隆，它们在药物作用后存活下来并“取代”肿瘤组成。2022-2025年的综述和实验工作描述了ecDNA如何加速肿瘤进化、增加异质性并增强治疗耐药性。

新的机制线索（文章背景）
近期研究揭示了更多因素：ecDNA复制紊乱，易受转录/复制冲突的影响；在有丝分裂中观察到“束缚”和聚集机制，帮助环避免降解。这提示了一些治疗思路——从增强转录↔复制冲突到靶向检查点（例如 CHK1）。

实际意义
在临床上，有两个方向被越来越多地讨论：（1）用于早期风险分层和监测的 ecDNA 生物标志物；（2）不仅用高剂量的致癌基因击中快速生长的亚克隆，而且击中“存活宿主”——进入休眠/衰老状态并能够引发复发的低拷贝数细胞的组合。

这一背景解释了为什么《癌症发现》杂志的新研究特别关注 ecDNA 相关的致癌基因剂量异质性以及 MYCN 阳性肿瘤的联合治疗窗口。

他们做了什么？

• 我们将基于致癌基因拷贝数的肿瘤细胞“适应度”数学模型与ecDNA和表型的单细胞测量相结合。我们研究了细胞系、小鼠患者异体移植以及MYCN致癌基因在ecDNA上扩增的原发性神经母细胞瘤样本。
• 我们追踪了有丝分裂过程中 ecDNA 的不对称分布如何产生细胞间拷贝数多样性，以及这如何改变细胞命运（对治疗的敏感性与“冬眠”）。

主要结果

• ecDNA → “致癌基因剂量轮” 调节表型。ecDNA 上的 MYCN 拷贝数越多，生长越具侵袭性，但短期化疗敏感性也越高。环数较少的细胞会进入衰老期（代谢活跃但不分裂），在治疗后仍能存活，并可在后期重新激活。
• 这种致癌的“剂量”变异是ecDNA的特性，而非经典的染色体扩增：环状DNA不遵循孟德尔遗传，而是“按其必然性”分裂，从而快速改变克隆的组成。这使得肿瘤在治疗压力下具有进化优势。
• 该团队提出了一个治疗漏洞：除了标准治疗外，还针对ecDNA数量较低的衰老细胞，以关闭复发之门。（该方法目前仅作为概念验证，尚需进一步的临床前测试。）

为什么这很重要？

• ecDNA是“恶性”肿瘤的标志。约17%的患者肿瘤中检测到ecDNA；它们与耐药性和不良预后相关。新的研究揭示了ecDNA如何破坏治疗效果的机制：通过致癌基因剂量的动态变化和休眠“僵尸”细胞的出现。这解释了晚期复发，尤其是在神经母细胞瘤中。
• 精准定位细胞弱点。由于ecDNA会创造特殊的细胞状态，因此可以针对这些状态进行靶向治疗。“反ecDNA”方向已在发展中（例如，利用DNA损伤反应中的弱点、CHK1等），一项新的研究提出了另一种方案——在主要治疗后对衰老细胞库进行打击。

这与 ecDNA 领域有什么关系？

近年来，ecDNA已从“细胞遗传学的好奇心”转变为肿瘤学的核心研究课题：研究发现，环状元件携带致癌基因、增强子和免疫调节基因，增加“货物”的表达，并加速肿瘤内异质性。Montuori等人的研究建立了ecDNA拷贝数→表型→治疗反应之间的直接联系，并指出了预防复发的特定靶点。

限制

这是临床前工作（细胞、异种模型、样本分析）。提出的“消灭”衰老细胞的策略需要选择药物、剂量和时机，并进行单独的安全性测试。推广到没有ecDNA扩增的肿瘤尚有疑问。

下一步是什么？

• 确定一线治疗后有效清除衰老细胞库的药物组合。
• 开发 ecDNA 生物标志物（包括液体生物标志物），用于早期检测有复发风险的患者并监测治疗期间致癌基因拷贝数的动态。
• 在扩展的临床前模型和早期临床研究中测试针对 ecDNA 阳性肿瘤的方法。

来源：Montuori G. 等。《癌症发现》（2025 年 8 月 7 日在线）；MDC Berlin 和 EurekAlert 新闻材料；关于 ecDNA 在耐药性和预后中的作用的评论文章。https ://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1738