“一个分子代替两个”：东革阿里生产出双重作用的痛风药物原型

科学家们发现了一种罕见的痛风治疗药物：一种既能降低尿酸水平，又能抑制关节炎症的单分子。研究人员并非从零开始——他们的起点是东革阿里（又名“东革阿里”）中的一种天然成分。经过表型筛选和多轮结构优化，团队合成了64种衍生物，并最终获得了第32号候选化合物。该化合物在临床前模型中显示出与最佳药物相当的疗效，但安全性更高。该文章于2025年8月12日发表在《自然通讯》杂志上。

研究背景

据估计，2020年全球痛风患者约5600万人；近几十年来，痛风的患病率和发病率持续上升。该病在男性和老年人中更为常见，且与代谢性并发症密切相关。

• 关键生物学机制：NLRP3 → IL-1β。痛风发作由关节内的尿酸钠晶体引发：它们激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β释放和强烈的中性粒细胞炎症。因此，NLRP3是痛风的主要抗炎靶点之一。
• 目前的治疗方案有两种。(1) 长期降尿酸：黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇、非布索坦）和促尿酸排泄药物（URAT1 抑制剂等）。(2) 缓解发作：非甾体抗炎药、秋水仙碱、葡萄糖酸钙（GCS）；ACR-2020 建议“达标治疗”，尿酸<6 mg/dL。但通常需要同时使用几种药物。
• 为什么排尿酸药物如此重要？肾小球滤过后，大部分尿酸会在近端小管重吸收，主要通过URAT1和GLUT9转运蛋白进行；OAT4、ABCG2等也参与其中。阻断这些途径会增加尿酸排泄。
• 现有药物的局限性。促尿酸排泄药物Lesinurad存在剂量依赖性肾脏不良反应；该药物最终于2019年从美国市场和2020年从欧盟市场撤出。对于非布索坦，在早期研究中出现警示信号后，较新的FAST试验显示，与别嘌呤醇相比，其总体死亡率并未增加——关于其安全性的争论仍在继续。
• “一个分子两个靶点”的逻辑。理想的药物是能够同时降低尿酸（通过 URAT1/GLUT9/OAT4）和抑制炎症（通过 NLRP3）。这可以减少多重用药和药物相互作用。到目前为止，这类“多药理学”候选药物还很少见。
• 为什么选择东革阿里？这种植物以其多种药理活性而闻名；对于痛风，它被描述为在动物中具有降低尿酸的作用，并通过单个成分抑制尿酸转运（URAT1），是设计“天然骨架”的良好来源。
• 当前研究的亮点：《自然通讯》（2025年8月12日）的作者从长叶桉（E. longifolia）中提取β-咔啉-1-丙酸，并通过表型筛选/结构优化，合成了64种衍生物。其中，主要候选化合物32在小鼠中显示出降低尿酸的效果（与非布索坦相似，优于来西那拉/苯溴马隆），并在急性关节炎模型中抑制NLRP3依赖性炎症——这正是预期的“双重机制”。

他们做了什么？

作者从长叶桉中提取β-咔啉-1-丙酸，设计了一系列具有“双”药效团的衍生物：同时作用于肾脏中的尿酸转运蛋白（以加速其排泄）和NLRP3炎症小体（痛风炎症的关键触发因素）。最终，化合物32脱颖而出：它通过URAT1、GLUT9和OAT4抑制尿酸重吸收（即，它是一种强效的促尿酸排泄剂），同时抑制NLRP3活化，从而减少IL-1β（疼痛发作的主要“介质”）的释放。

模型结果

• 在高尿酸血症小鼠模型中，该候选药物降低尿酸的效果与非布索坦相当，且明显优于lesinurad和苯溴马隆；然而，在针对单个靶点的测试中，“32”对URAT1的IC₅₀是lesinurad的一半（3.81 vs. 6.88 μM）。
• 在急性痛风性关节炎大鼠模型中，该药物减轻了 NLRP3 介导的炎症。
• 安全性：hERG心脏毒性试验阴性，大鼠口服生物利用度约为53%，小鼠耐受剂量超过1000 mg/kg，长期高剂量给药未见器官损害。这优于已知存在问题的对照药物。

为什么这很重要？

如今的痛风治疗通常分为两个方向：

1. 长期降低尿酸（黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇或非布索坦，以及促尿酸排泄药物，如 URAT1 抑制剂）。
2. 缓解发作（非甾体抗炎药、秋水仙碱、类固醇）。

但经典药物也有其缺点：非布索坦和别嘌呤醇有副作用，且在急性发作中疗效不佳；Lesinurad 曾被警告存在肾毒性，因此最终被部分市场撤出。因此，一种能够同时清除尿酸并阻断 NLRP3 炎症级联的单分子药物，是减少多重用药、药物相互作用和毒性的潜在方法。

简单介绍一下背景：这些目标是什么？

• URAT1/GLUT9/OAT4 是负责肾脏尿酸重吸收的主要转运蛋白；它们的阻断会增加尿酸排泄。
• NLRP3炎症小体是细胞内的“信号节点”，当其暴露于尿酸钠晶体时，会引发炎症级联反应并释放IL-1β；这就是痛风发作如此剧烈的原因。

局限性和下一步

需要强调的是，所有结果仍处于临床前阶段（小鼠和大鼠）。其耐受性和人体有效性尚未在I-III期临床试验中进行测试，包括评估其对合并症（痛风常见）患者的肾脏和心血管风险的影响。尽管如此，这项研究确立了一种新的策略——基于天然骨架合理设计的多药理学——并为“产品组合”增添了一个有希望的进一步开发候选药物。

来源：Nature Communications，2025年8月12日：通过表型筛选和结构优化从东革阿里中发现多靶点抗痛风药物。