癌症发展前，类痴呆蛋白在胰腺细胞中积累

来自苏格兰CRUK中心的科学家们发现，癌前胰腺细胞的行为……就像它们患有神经退行性疾病一样。内质网“清洁”系统（内质网自噬，一种特殊的自噬）崩溃，折叠不良的蛋白质堆积，并形成聚集体——这与阿尔茨海默病和痴呆症的常见症状相似。正是这些维持蛋白质稳态的缺陷，加上KRAS基因突变，促使上皮细胞改变其状态，并启动早期致癌程序。这项研究于2025年8月15日发表在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上。

胰腺癌仍然是最难治疗的癌症之一：它通常被发现得较晚，而且早期有效的干预措施很少。一项新的研究进一步揭示了早期细胞蛋白质质量缺陷的“遗传学”特征。作者首先在小鼠中观察到了癌前病变人群中特有的“类似痴呆症”的行为，随后在人类胰腺样本中也发现了类似的蛋白质积累。这暗示了一种常见的机制：当内质网吞噬功能下降时，细胞会被蛋白质碎片淹没，更容易“切换”到化生状态，而此时癌前病变近在咫尺。

背景

胰腺癌仍然是最“沉默”且最致命的肿瘤之一：它通常被发现较晚，而且几乎没有早期可靠的生物标记物。与此同时，绝大多数胰腺腺癌始于外分泌上皮的致癌 KRAS 突变。这一进程的第一步是腺泡导管化生 (ADM)：高分泌腺泡细胞失去其“功能”，获得导管特征，变得更具可塑性，更容易受到进一步的遗传和环境冲击。究竟是什么“推动”细胞发生这种状态变化是一个悬而未决的问题，这对于寻找早期干预的窗口至关重要。

胰腺外分泌部是一个酶工厂。其细胞在其合成能力的极限下运作，因此它们的生存取决于蛋白质组装和利用的质量。两个相互关联的单元负责这一过程：内质网应激调控 (UPR) 和自噬，后者利用缺陷结构并回收利用成分。近年来，人们的注意力转向了内质网的选择性自噬——内质网自噬：用于清除内质网受损区域的特殊“通道”。如果内质网自噬失败，细胞就会陷入蛋白毒性应激：错误折叠的蛋白质及其聚集体会积聚，引发炎症信号，并导致基因表达程序发生改变。我们在神经退行性疾病中也发现了类似的情况，缺乏“细胞清洁”会使神经元变得脆弱。

在胰腺中，这种“蛋白质废物”理论上可以发挥双重作用。一方面，慢性应激会加剧炎症和组织损伤（与胰腺炎相关，而胰腺炎是已知的癌症风险因素）。另一方面，蛋白毒性背景可以促进向化生（ADM）的转变，并巩固新的癌前病变，尤其是在致癌基因KRAS同时启动的情况下。在已经形成的肿瘤中，自噬通常成为生存的“拐杖”，而抑制自噬则会减缓肿瘤的生长。但在早期阶段，质量控制的缺陷恰恰可能是导致上皮细胞进入脆弱可塑状态的“诱因”。

因此，这项新研究的逻辑是：捕捉胰腺中KRAS依赖性肿瘤发生的早期阶段，并检查其是否始于局部（点状）内质网自噬功能障碍、聚集体积聚以及蛋白稳态的“崩溃”——这正是神经生物学领域长期讨论的情形。如果是这样，将立即产生三个实际结果：(1) 早期风险生物标志物（组织中以及可能在“液体活检”中发现的内质网自噬和蛋白质聚集体的标志物）；(2) 对控制蛋白稳态和自噬的通路进行窗口期和阶段性干预；(3) 将神经退行性疾病研究的工具（靶点、染料、传感器、调节剂）转移到胰腺肿瘤预防。

研究人员到底做了什么？

• 我们观察了在致癌 Kras 存在的情况下，小鼠胰腺的健康腺泡细胞最终如何发展为癌前状态。
• 我们测量了内质网吞噬和蛋白质稳态应激的标志物，并监测了细胞内蛋白质聚集体和“垃圾场”的形成。
• 他们检查了这种现象是否在人类身上重现：他们分析了癌症发展不同阶段的胰腺组织样本。
• 我们结合了形态学、分子特征和细胞“状态变化”（腺泡到导管化生，ADM）的动态。

主要发现：内质网吞噬的早期“斑块性”（随机性）失效是致癌基因Kras在腺泡细胞中最早的效应之一。在内质网吞噬进一步受损的遗传模型中，Kras和蛋白稳态缺陷共同作用，加速腺苷二磷酸（ADM）及随后的癌前病变。这将研究重点从“突变→立即形成肿瘤”转变为“突变+蛋白质质量缺陷→癌前可塑性”。

为什么这很重要（以及痴呆症类比如何提供帮助）

• 疾病的共同联系。蛋白质聚集体和蛋白质毒性应激不仅存在于大脑中。在胰腺中，同样的“杂乱”物质也可能是癌症的早期诱因。
• 新的应用点。如果内质网自噬在明显病变出现之前“下垂”，则可以在组织中（以及之后在液体活检中）寻找其标志物作为早期风险生物标志物。
• 治疗思路：自噬调节剂和蛋白质稳态恢复途径可能成为依赖于环境的目标——并非针对所有人，但在最早阶段并与遗传图谱相结合。

究竟发现了什么（来自文章的事实）

• 癌前细胞表现出“有问题的”蛋白质的积累及其聚集 - 与神经退行性疾病相似，这在人类胰腺样本中得到了证实。
• 内质网吞噬体——自噬的一部分，可以“清除”内质网的缺陷区域——在细胞之间早期且不均匀地分解。
• KRAS + ER-phagy 失败的组合增强了 ADM（腺泡至导管化生）——一种在癌前病变之前的“中间”状态的转变。
• 这里没有关于时间和咖啡因剂量的任何内容 - 但事件有一个清晰的逻辑：首先，细胞“清洁”功能障碍，然后是蛋白质“转储”，然后是上皮的可塑性。

不可或缺的条款

• 自噬——“利用”细胞内不必要的东西；构建块的供应商和清洁剂。
• 内质网吞噬是针对性地处理受损的内质网（一种蛋白质工厂）。
• 蛋白质稳态是维持蛋白质的质量和数量；其分解会导致蛋白质毒性应激和聚集。
• ADM - 腺泡至导管化生，胰腺细胞身份的改变；癌前病变的早期阶段。
• KRAS 是一种驱动突变，几乎是胰腺癌的“名片”，但正如研究表明的那样，单靠遗传学是不够的——细胞“环境”故障也很重要。

这对实践意味着什么

• 早期干预窗口：如果确认组织/血液中存在内质网吞噬和蛋白质聚集体的标志物，则这是监测组中早期风险分层的一种选择。
• 与神经病学的交叉经验。痴呆症和蛋白质聚集性疾病的研究方法和分子靶点可以应用于胰腺肿瘤预防。
• 不要盲目地“开启”自噬。癌症中的自噬有两面性：晚期肿瘤有时会“依赖”它作为燃料来源。因此，这里的治疗逻辑取决于分期和背景。

局限性和下一步

• 基于小鼠模型并在人类样本中验证；需要前瞻性临床研究和筛查/监测标记。
• 测试年龄、性别和营养如何影响内质网吞噬和蛋白质稳态非常重要：作者已经将这些方向陈述为下一步。
• 有必要澄清是否有可能在不滋养已形成的肿瘤的情况下“突出”癌前细胞对蛋白毒性应激的脆弱性。

概括

胰腺癌前病变不仅是基因突变，也是细胞早期“清洁失败”：当内质网自噬功能失效时，蛋白质废物堆积，上皮细胞变得可塑，随时准备发生致癌革命。了解这一过程，将为在疾病悄无声息之前将其捕获提供新的机遇。

来源：Salomó Coll C. 等人。内质网吞噬和蛋白稳态缺陷导致胰腺上皮状态改变，进而影响 KRAS 介导的肿瘤发生。 《发育细胞》，2025 年 8 月 15 日；DOI：10.1016/j.devcel.2025.07.016。