新研究发现高甘油三酯水平与主动脉瘤发展和破裂有关

《循环》杂志发表的一篇论文将人类遗传学与实验模型相结合，得出一个简单的结论：高甘油三酯血症不仅是心血管疾病的“伴侣”，更是腹主动脉瘤 (AAA) 的关键驱动因素。在小鼠模型中，过高的甘油三酯水平会导致动脉瘤加速生长、剥离甚至破裂，而降低甘油三酯水平（从 ASO 到 ANGPTL3）则可减缓其进展。其机制在于脂肪酸（棕榈酸）“破坏”了赖氨酰氧化酶 (LOX) 的成熟，而 LOX 是一种能够“交联”主动脉壁中弹性蛋白和胶原蛋白的酶；如果没有正常的 LOX，组织就会变得松弛易损。在人类中，孟德尔随机化方法证实了富含甘油三酯的脂蛋白与 AAA 风险之间的因果关系。

研究背景

为什么腹主动脉瘤（AAA）是一个悬而未决的临床问题？
腹主动脉瘤 (AAA) 是一种“悄无声息”的疾病，一旦破裂死亡率极高；目前尚无有效药物能够有效减缓其生长。目前的策略是对高危人群进行超声筛查，并在达到直径阈值时进行手术。USPSTF 建议：对 65-75 岁且曾吸烟的男性进行单次筛查；对于无风险因素的女性，不建议进行。

之前尝试过什么以及为什么没有奏效
许多“抗降解”方法（例如，强力霉素作为基质金属蛋白酶抑制剂）未能减缓 RCT 中小 AAA 的生长，从而抑制了简单的抗炎/抗基质疗法的希望。

脂质的作用：焦点转向富含甘油三酯的颗粒。
虽然低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 仍然是冠心病的关键因素，但对于腹腔镜 (AAA)，越来越多的数据表明富含甘油三酯的脂蛋白 (TRL，残留物) 是其主要影响因素。现代综述和遗传学研究（包括孟德尔随机化）支持 TG/TRL 升高与腹腔镜 (AAA) 风险之间存在因果关系。《循环》 (Circulation) 2025 年的一篇新文章结合了磁共振 (MR) 分析和实验，得出了相同的结论。

血管壁力学：其“微妙之处”
主动脉的强度取决于胶原蛋白和弹性蛋白的“交联”，而赖氨酸氧化酶 (LOX) 正是其作用的体现。LOX 家族能够稳定细胞外基质；当 LOX 缺乏或受到抑制时，主动脉就会变得松弛，易于扩张——这已被综述和实验模型证实。

ANGPTL3 为何是一个颇具吸引力的靶点？
ANGPTL3 抑制脂蛋白脂肪酶；其抑制作用可显著降低甘油三酸酯（TG）以及部分其他脂质。目前已有一种抗 ANGPTL3 药物（evinacumab）获得批准，并且 RNA 方法正在开发中——也就是说，用于临床试验“降低甘油三酸酯→抑制 AAA”假说的“工具”已经存在。

背景摘要：
该领域正从“通用”抗炎理念转向脂质-基质轴：TRL/TG → 破坏基质成熟和“交联”（包括通过LOX）→ 主动脉壁软化 → AAA生长/破裂。在此背景下，《循环》杂志的研究逻辑性地验证了其与遗传学的因果关系，并在模型中表明，TG校正可以减缓疾病进展——这是流行病学与机制之间的桥梁，而此前开展临床试验正是缺乏这一桥梁。

他们到底做了什么？

• 人类（遗传学）：应用孟德尔随机化，结合基因组、蛋白质组和代谢组数据，并获得了因果信号：富含甘油三酸酯的脂蛋白和与甘油三酸酯代谢相关的蛋白质/代谢物越高，AAA 的风险就越高。
• 机制（细胞/组织）：甘油三酸酯和棕榈酸升高已被证明会破坏脂氧合酶（LOX）的成熟并降低其活性→主动脉壁失去“交联”，更容易扩张和撕裂。主动脉局部过表达脂氧合酶（LOX）可消除高甘油三酯血症的“危害”。
• 小鼠（AAA型号）：
  • 在Lpl缺乏（极度高甘油三酯血症）时，血管紧张素II模型中的大多数动物死于主动脉破裂；
  • Apoa5-/-（中高 TG）- AAA 加速生长；
  • 转基因人类 APOC3（非常高的 TG）- 分层和破裂。
• 治疗概念验证：ANGPTL3 反义寡核苷酸显著降低转基因 APOC3 小鼠和 Apoe-/- 中的 TG 并抑制 AAA 进展。

为什么这很重要？

腹主动脉瘤是一种悄无声息且致命的疾病：破裂通常会导致死亡，目前几乎没有有效的药物可以减缓其生长（目前的基础是观察/筛查，并在达到阈值时进行手术）。这项新研究首次以严格且多线性的方式（遗传学→机制→模型）表明，富含甘油三酸酯的脂蛋白是发病机制的关键环节，而靶向降低甘油三酸酯可以成为一种对抗腹主动脉瘤的药物策略。

需要注意的细节

• 脂氧合酶（LOX）是主动脉壁的“薄弱点”。赖氨酰氧化酶“交联”弹性蛋白和胶原纤维。作者表明，棕榈酸会干扰脂氧合酶的成熟，而这是脂肪代谢与主动脉机械强度之间的直接桥梁。当在动脉瘤部位人为增加脂氧合酶水平时，尽管甘油三酸酯水平较高，抗动脉瘤效应仍得以恢复。
• “反向证据”：药理学减少 TG（ANGPTL3-ASO）在两个独立模型中抑制了 AAA，增强了临床的合理性。

这对于诊所来说（潜在地）意味着什么？

• 新靶点——富含甘油三酸酯的脂蛋白。近年来，研究已将AAA的焦点从“纯低密度脂蛋白”（LDL）转移到炎症和基质重塑。在此基础上，添加了一个与甘油三酸酯（TG）的硬连接，并通过脂氧合酶（LOX）明确了其作用机制。这为降低甘油三酸酯（TG）药物的预防/治疗试验开辟了空间——从抑制ANGPTL3到纠正甘油三酸酯代谢的其他途径。
• 生物标志物和风险分层：如果在前瞻性队列中证实了这种关联，则 TG 和富含 TG 的颗粒水平可能会被纳入风险评估算法和选择中，以便对小型/中度 AAA 患者进行更密切的监测。

重要免责声明

• 小鼠并非人类：ANGPTL3-ASO 的治疗效果和 LOX 修复已在临床前模型中得到证实；尚无临床数据。需要进行 RCT 来验证降低甘油三酸酯 (TG) 是否能减缓人类 AAA 的生长。
• MR——关于因果关系，但“平均而言”。孟德尔随机化减少了混杂因素，但它指的是由基因决定的终生甘油三酸酯（TG）升高，而不是特定患者的短期波动。转为药物干预需要进行独立检测。

背景：这一发现的意义何在

其图景如下：富含甘油三酸酯 (TG) 的脂蛋白 → 脂肪酸（棕榈酸）→ 脂氧合酶 (LOX) 缺陷 → 主动脉壁薄弱 → 腹主动脉瘤 (AAA) 生长/破裂。此前，AAA 与炎症、基质降解和平滑肌功能障碍相关；这项新研究将脂质成分置于这些过程的核心位置，并提供了一个经过验证的干预“按钮”（降低甘油三酸酯）。

来源：Liu Y. 等，《循环》（印刷前发表，2025 年 8 月 5 日）：“高甘油三酯血症是腹主动脉瘤发展和破裂的关键因素：来自遗传和实验模型的见解。” https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747