“细胞氧气”：简单的植入物有助于降低血糖水平，无需强效药物

《自然通讯》杂志描述了一种用于治疗1型糖尿病的新型“氧气”植入物：一种紧凑型电化学氧气发生器 (iEOG) 持续向含有胰岛素分泌细胞的大胶囊供氧。该系统能够紧密填充分离的胰岛（浓度高达 60,000 IEQ/ml），即使在低氧条件下也能维持其活力和分泌。在患有糖尿病的大鼠中，皮下植入的装置可维持血糖正常长达三个月，且无需免疫抑制。对照组大鼠在没有氧气的情况下仍然处于高血糖状态。

背景

• 主要的技术问题是氧气。一旦我们将细胞“隐藏”在膜后，并将装置置于皮下（方便且易于取出），它们就会缺氧：通过膜和血管稀疏处的扩散无法满足“贪婪”胰岛的需求。因此，细胞会过早死亡，工作效率低下，并且需要大大减少接种量——否则胶囊会变得非常巨大。
• 为什么这在物理上如此困难？氧气在组织中传输的距离非常短，而且被囊化的细胞没有自己的血管——在最初的几个月里，它们只能依靠被动扩散存活。任何物质的增厚或细胞的“压缩”都会迅速导致囊的中心缺氧。
• 您之前尝试过什么？
  • 他们制造了可充氧的大型装置（例如βAir）：里面有一个储氧器，每天补充氧气；并进行了临床前和早期临床试验。这种方法有效，但对患者来说需要大量体力劳动。
  • 人们尝试了化学氧气供体和“载体”材料（全氟化合物）：它们虽然有效，但效果短暂且难以控制。此外，还出现了用于加速氧气输送到凝胶厚度的“空气”框架。
  • 胶囊本身和植入部位（薄膜、前血管化）得到了改进，但由于没有外部 O₂ 源，它们仍然会遇到细胞密度限制。
• 这项新研究填补了哪些难题？《自然通讯》的作者展示了如何通过宏胶囊系统内部的微型发生器持续供应氧气：该装置从组织中吸收水分，并通过电化学方式释放氧气，氧气沿着胶囊均匀地与细胞“呼吸”。他们的想法是让胶囊拥有一个“专属的水族馆压缩机”，这样它就可以容纳更多细胞，并且即使在皮下这种“氧合”程度不高的地方，也能保证细胞的存活和工作。

这到底有什么必要呢？

胰岛或β细胞移植是实现1型糖尿病“功能性治愈”最有希望的途径之一。但目前存在两大障碍：

1. 免疫力——通常需要终生服用免疫抑制剂；
2. 缺氧——保护免疫系统的胶囊会同时切断细胞与血管的连接，而β细胞由于极度渴求氧气，会迅速“窒息”。这项新研究突破了第二道屏障：它为胶囊提供了自主控制的氧气来源。

植入物的工作原理

• 它由两部分组成。钛金属外壳内装有微型氧气发生器 (iEOG)，可从组织液中提取水分，并通过电解释放氧气；旁边是一个细长的线状胶囊，胶囊内有细胞（类似于一根长“香肠”），一根透气管穿过胶囊：氧气沿着整个胶囊均匀吸收。细胞和组织之间有一层半透膜（电纺丝 + 海藻酸盐）：葡萄糖和胰岛素可以通过，免疫细胞则无法通过。
• 尺寸：iEOG 第二版直径 13 毫米，厚 3.1 毫米，重约 2 克。与胶囊配合使用时，该系统可通过小切口插入和取出，这对于安全性至关重要。
• 生产效率。该发生器每小时可产生约1.9至2.3立方厘米的氧气，并能维持规定的流量达数月甚至数年（在生理盐水中进行的长期测试中，可达2.5年），且在植入大鼠体内后仍能维持这一水平。该流量经计算可满足数十万个胰岛当量的需求，相当于人体所需的数量级。

实验表明了什么

• 体外：在 1% O₂（严重缺氧）下，氧合维持了 INS-1 聚集体和填充在非常致密的层（60,000 IEQ/mL）中的人类胰岛的活力和分泌。
• 体内实验（大鼠）。iEOG 系统皮下植入同种异体糖尿病模型后，在长达 3 个月的时间内，无需免疫抑制即可使血糖恢复正常；无氧设备则无影响。发生器周围的组织学检查未显示任何显著不良反应。

为什么这对诊所很重要？

• 迈向“现实尺寸”的一步。为了向成人提供30万至77万IEQ的剂量，胶囊必须紧密填充——这一直以来都受到氧气的限制。可控的氧气供应“打破了”密度上限，使装置能够足够紧凑，以便真正植入。
• 更便捷。之前我们尝试过化学供氧剂（过氧化物），但它们作用时间短且难以控制，以及需要每天通过皮肤“补充”的氧气储存器，既麻烦又不方便。而这里，氧气可以持续定量供应，无需注射。

令人印象深刻的技术细节

• 水的来源是组织。iEOG 通过多孔的“窗口”吸入组织间液的蒸汽，然后使用经典的膜电极组件 (MEA) 和 1.4–1.8 V 的电压将水分离成 H₂ 和 O₂，并通过不同的通道将气体排出。
• 耐久性。三种装置在生理盐水中以直流电运行 11 个月、2 年后和 2.5 年，且不会因氧气流而出现性能下降；植入免疫缺陷和免疫功能正常的大鼠体内后，性能均得以维持。

局限性和“下一步”

这仍处于临床前阶段：大鼠、胶囊内的高密度、氧气供应——一切都很好，但关键测试还在后面：

• 适应人类剂量和时间范围；
• 多年来，电化学家一直在研究人体内的可靠性和电源（文章中没有详细介绍电源架构）；
• 尽量减少囊周围的纤维化和扩散稳定性；
• 在β干细胞和更接近人类的模型上进行测试。作者公开地将他们的解决方案与之前的方法进行了比较，并将其定位为可临床转化的胶囊平台。

结论

为了使移植的β细胞能够在没有免疫抑制剂的情况下存活和发挥作用，它们需要呼吸。康奈尔大学及其合作伙伴团队证明，内置于线性胶囊中的微型氧气发生器可以足够长时间、均匀地为细胞“喂养”氧气，使它们能够承受高浓度氧气，即使在皮下也能降低血糖。临床应用尚需时日，但其工程逻辑简单而优美——在细胞缺氧的地方提供氧气。