无原因的糖尿病：早期高血糖如何预示恶性肿瘤

胰腺腺癌 (PaC) 是最隐匿的癌症类型之一：诊断通常较晚，五年生存率不超过 10%。此外，40% 至 50% 的病例中，50 岁以上的患者在发现肿瘤前 6-12 个月出现新的糖尿病，这不符合经典的 I 型或 II 型糖尿病。专家们在最近发表于《内分泌与代谢趋势》的一篇综述中详细探讨了这种类型的胰腺癌相关糖尿病 (PCDM) 。

PCDM的临床特征

• 突然发病，无肥胖或糖尿病家族史。
• 严重的胰岛素抵抗：尽管体重和生活方式正常，血糖仍经常超过 200 mg/dL。
• 部分可逆性：肿瘤切除后，三分之一的患者的血糖水平恢复正常，这表明肿瘤具有直接作用。

分子机制

1. 细胞因子反应
   肿瘤分泌高水平的IL-6和TNF-α，阻断肌肉和肝脏中胰岛素受体的磷酸化，加剧外周胰岛素抵抗。

2. 肿瘤分泌组
   PaC 分泌组含有 REG4 和肾上腺髓质素等蛋白质，它们直接抑制 β 细胞功能并减少胰岛素的产生。

3. 诱导内质网应激和β细胞凋亡
   受肿瘤影响的外分泌胰腺产生局部氧化应激和营养缺乏，从而触发UPR通路（IRE1α、PERK）并导致胰岛细胞死亡。

4. 代谢竞争
   不断生长的肿瘤“消耗”葡萄糖和乳酸，改变全身代谢并刺激抗胰岛激素的释放：胰高血糖素和皮质醇。

实际结论

• 新发糖尿病筛查：任何 50 岁以上患有新发糖尿病且 BMI 正常的患者都应该进行胰腺 CT 或 MRI 扫描和 CA19-9 测试。
• 具有抗致癌作用的抗糖尿病疗法。二甲双胍和DPP-4抑制剂不仅能使血糖正常化，还具有抗肿瘤特性，可抑制PaC细胞的增殖。

“揭示 PCDM 的机制不仅可以加深知识，而且还可以真正有机会及早发现隐藏的肿瘤，”该评论的第一作者 Z. Post 强调说。

前景

• 预后生物标志物：研究血浆 PaC 分泌组谱以在临床前阶段检测 PCDM。
• 有针对性的预防。对新发糖尿病患者采用癌前筛查方案，以降低原发性胰腺癌（PaC）的死亡率。
• 人体研究：对 PCDM 患者进行二甲双胍和 DPP-4 抑制剂的随机对照试验，以评估对 PaC 生存的影响。

作者强调了以下几个要点：

1. PCDM 是“危险信号”
   Z. Post 表示：“对于没有典型风险因素的 50 岁以上患者，突发糖尿病通常是胰腺癌的早期征兆。识别 PCDM 可以为及时诊断打开一扇窗，并提高生存率。”

2. 代谢与肿瘤之间的分子联系
   “我们已经证明，肿瘤分泌的细胞因子和肿瘤特异性因子会直接损害β细胞功能并增强胰岛素抵抗，”共同作者A. Martinez指出。“这解释了为什么肿瘤切除后血糖会恢复正常。”

3. 二甲双胍和DPP-4抑制剂的潜力
   “二甲双胍和DPP-4抑制剂等药物可能在控制糖尿病和限制PaC生长方面发挥双重作用，”C. Nguyen补充道。“迫切需要针对这一人群进行临床试验。”

4. 需要多学科协作
   “新发糖尿病患者不仅应该接受内分泌科医生的检查，还应该接受肿瘤科医生的检查，”L. Zhao强调道。“团队合作将有助于在早期发现隐藏的肿瘤，并降低死亡率。”

本综述强调了代谢与肿瘤学之间的密切关系，并为通过检测和管理 PCDM 实现胰腺癌的早期诊断和更有效的治疗铺平了道路。