无需药物和免疫抑制：世界上首例糖尿病β细胞移植

在一个独特的案例中，一位42岁的男性，患有37年的严重1型糖尿病，接受了来自捐赠者的转基因胰岛β细胞移植，且未服用任何免疫抑制剂。来自瑞典和挪威的研究人员利用CRISPR-Cas12b技术去除了关键的HLA I和II标记物，然后增强了“非自身”CD47的表达，从而使这些细胞能够与接受者的组织“融合”，避免适应性和先天性排斥。该研究发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

怎么安排的？

1. 隔离和编辑

• 供体的胰岛细胞被“粉碎”成单个的β细胞。
• CRISPR–Cas12b“敲除”了B2M和CIITA基因（HLA-I和HLA-II的基础）。
• 慢病毒转导将CD47基因插入细胞，阻止巨噬细胞和NK细胞的攻击。
• 最终的 UP421 产品含有约 86% HLA I 阴性细胞、100% HLA II 阴性细胞和近 50% CD47 增强细胞。

2. 移植

• 7960 万个经过编辑的 β 细胞被肌肉注射到前臂肌肉中——沿着纤维注射了 17 个小“珠子”。
• 患者未接受类固醇、抗 CD3 或环孢菌素治疗。

3. 免疫控制

• 传统（未编辑）胰岛细胞和双敲除细胞引发了强大的 T 细胞和先天反应：第 7-21 天的峰值活性、清晰的 IgM→IgG 转换、以及 PBMC+血清混合物中的细胞毒性。
• 低免疫（HIP）细胞存活 12 周，没有出现排斥、抗体或细胞毒性的迹象。

4. 恢复胰腺功能

• 在第 0 周，C 肽不存在，但移植后 4-12 周，患者随着食物摄入出现葡萄糖依赖性的 C 肽增加。
• 同时，EHD 减少了 42%，并且上调了外源胰岛素的每日剂量，以防止“超尖峰”，从而保护新的移植器官。
• PET-MRI 证实了肌肉中“岛屿”的存活和血管化。

安全性和副作用

在 12 周内，仅记录了 4 起不良事件（轻度血栓性静脉炎和手部感觉异常），这些事件均不严重或与转基因细胞无关。

研究意义

• 世界上第一个接受不采用免疫抑制的低免疫同种异体胰岛移植的人。
• 研究表明，CRISPR–Cas12b + CD47 过度表达可以抵御 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞和抗体。
• 临床可行性已得到证实：移植细胞稳定、生理性地分泌胰岛素。

“这证明，经过基因改造的‘隐形’β 细胞可以让患者免于终生服用药物和免疫抑制剂，”Johan Schön 博士评论道。

后续步骤Next steps

通过将细胞剂量增加到完全不依赖胰岛素的水平并延长观察时间，一系列此类移植可以为未来数百万 1 型糖尿病患者提供真正的“治愈”机会。