塞马鲁肽可降低无糖尿病的超重和肥胖者的心脏风险

最近， 《糖尿病护理》杂志发表了一项研究，其中一组研究人员根据基线糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平和预先指定的分析中 HbA1c 水平的变化评估了司美格鲁肽的心血管作用，即司美格鲁肽对超重或肥胖人群心血管结果的影响 (SELECT)。

在从正常血糖向糖尿病的转变过程中，心血管事件的发生率会增加，而空腹血糖高和血糖异常是不良预后的独立预测因素。高血糖会导致冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风和心力衰竭。将血糖水平降至目标范围内对于降低心血管风险至关重要。虽然改变生活方式、服用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物可以改善危险因素，但它们并未降低糖尿病前期患者的心血管事件发生率。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) 通过减少炎症和改善危险因素等机制，降低了 2 型糖尿病和心血管疾病患者的心血管事件发生率。需要进一步研究以了解其机制和在不同血糖人群中的有效性。

SELECT 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估每周服用 2.4 毫克司美格鲁肽与安慰剂相比，对患有心血管疾病且超重或肥胖（非糖尿病）的人群中心血管事件的影响。该研究已获得监管和伦理部门的批准。参与者需年满 45 岁，体质指数 (BMI) 至少为 27 千克/米²，并已确诊心血管疾病。排除标准为：既往患有糖尿病、糖化血红蛋白 (HbA1c) 升高、近期使用降糖药、严重心力衰竭、肾衰竭、近期发生心血管事件或计划进行血运重建的患者。

参与者随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗，剂量逐渐增加至2.4毫克。在基线、第20周及每年测量糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并根据美国糖尿病协会（ADA）和国际糖尿病咨询委员会（IAAC）的建议进行分类。

该研究纳入了 17,604 名参与者，其中 8,803 名接受索马鲁肽治疗，8,801 名接受安慰剂治疗。参与者在基线糖化血红蛋白 (HbA1c) 亚组中分布均匀：33.5% 的参与者 HbA1c <5.7%，34.6% 的参与者 HbA1c 为 5.7% 至 <6.0%，31.9% 的参与者 HbA1c 为 6.0% 至 <6.5%。每个 HbA1c 亚组中，各治疗组的基线特征相似。基线 HbA1c 水平较高的参与者年龄较大，BMI 和腰围较大，并且更有可能患有慢性心力衰竭、高血压和脂肪肝。他们也更有可能服用降脂药物、利尿剂和抗血栓药物。

各HbA1c组的平均随访时长及索马鲁肽或安慰剂暴露时间相当。索马鲁肽降低了MACE（主要不良心血管事件）的发生率，且HbA1c亚组间无显著差异。最低和最高HbA1c亚组的MACE风险比分别为0.82、0.77和0.81。Cox回归分析显示，治疗效果与基线HbA1c水平无显著差异。所有终点事件（包括扩展MACE、单个MACE组成部分、冠状动脉血运重建、心力衰竭、住院治疗以及因心力衰竭就诊的急诊次数）均呈现一致的心血管事件减少。

在基线糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平最高的亚组中，全因死亡率显著降低（6.0% 至 <6.5%），风险比为 0.64。在两个治疗组中，HbA1c 水平最高的亚组中，心血管事件发生率总体最高。例如，在 HbA1c 水平最低和最高的亚组中，安慰剂组参与者的 MACE 发生率分别为 7.7%、7.8% 和 8.5%，而司美格鲁肽组参与者的 MACE 发生率分别为 6.4%、6.1% 和 7.0%。虽然事件发生率的相对减少趋势一致，但基线 HbA1c 水平较高的参与者的绝对差异更大。

使用基于治疗的方法进行的敏感性分析显示出相似的结果，尽管更强。在基于治疗的分析中，HbA1c 亚组之间的全因死亡率相互作用不显著。HbA1c 变化亚组之间的治疗效果无显著相互作用。在研究内分析中，HbA1c 改善的 MACE 风险比为 0.83，HbA1c 不变的 MACE 风险比为 0.84，HbA1c 恶化的 MACE 风险比为 0.55。在基于治疗的分析中，风险比分别为 0.79、0.71 和 0.27。总体而言，54% 接受司美格鲁肽治疗的参与者的 HbA1c 下降了至少 0.3 个百分点，而 86% 接受安慰剂治疗的参与者的 HbA1c 没有发生显著变化，由于分布不均和某些亚组的事件数量少，限制了分析的功效。

在SELECT研究中，无论基线糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平如何，索马鲁肽均可降低已患心血管疾病的超重或肥胖人群的心血管事件风险。血糖正常的参与者的事件发生率较低，但各HbA1c组之间的相对风险降低幅度一致。HbA1c的变化并未转化为心血管事件的减少。索马鲁肽的益处可能与其多效性有关，例如体重减轻和心血管危险因素的改善，而不仅仅是血糖降低。这些结果表明，索马鲁肽的心血管益处涵盖整个血糖谱，包括HbA1c正常且HbA1c未显著改善的人群。