发现导致遗传性炎症疾病的蛋白质

科隆大学CECAD衰老研究卓越集群的Hirotsugu Oda博士领导的研究小组发现了某种蛋白质复合物在某些形式的免疫失调中发挥的作用。这一结果或将促进开发新的治疗方法，旨在降低自体膨胀并“恢复”患有该蛋白质复合物遗传性功能障碍患者的免疫系统。

这项研究题为“双等位基因人类SHARPIN功能丧失引起自身炎症和免疫缺陷”，发表在《自然免疫学》杂志上。

线性泛素组装复合物 (LUBAC) 由 HOIP、HOIL-1 和 SHARPIN 蛋白组成，长期以来因其在维持免疫稳态中的关键作用而受到广泛认可。先前的小鼠研究表明 SHARPIN 缺失会导致严重后果，例如因过多皮肤细胞死亡而引发严重皮炎。然而，SHARPIN 缺乏对人类的具体健康后果尚不清楚。

研究小组首次报道了两名患有SHARPIN缺陷症的人，他们表现出自体膨胀和免疫缺陷的症状，但意外地并没有像小鼠那样出现皮肤病问题。

进一步研究发现，这些个体的经典NF-κB反应受损，这是一种重要的免疫反应通路。他们也更容易受到肿瘤坏死因子 (TNF) 超家族成员诱导的细胞死亡的影响。一名SHARPIN缺陷患者接受抗TNF疗法治疗，该疗法特异性地抑制TNF诱导的细胞死亡，导致细胞水平和临床表现上的自发性肺气肿完全消退。

这项研究表明，过度且不受控制的细胞死亡在人类遗传性炎症疾病中起着至关重要的作用。Oda 团队将 SHARPIN 缺陷添加到一组人类遗传性炎症疾病中，并提议将其命名为“先天性细胞死亡错误”。

预防免疫失调这项研究在美国国立卫生研究院（NIH）Dan Kastner博士的实验室发起。那里的科学家们有机会观察一名儿童时期出现不明原因发烧、关节炎、结肠炎和免疫缺陷的患者。

在获得知情同意后，他们对患者及其家属进行了外显子组测序，发现患者携带SHARPIN基因的致命变异，导致SHARPIN蛋白水平无法检测。他们还发现，无论是在培养细胞中还是在患者活检样本中，患者的细胞都表现出更高的凋亡倾向。

人类SHARPIN缺乏会导致自身炎症和肝糖原沉积。来源：《自然免疫学》（2024）。DOI：10.1038/s41590-024-01817-w

研究小组还发现，淋巴生发中心（腺样体中对人体免疫系统B细胞成熟至关重要的特殊微结构，因此对抗体的产生至关重要）的发育由于B细胞死亡增加而显著减少。这些发现解释了患者的免疫缺陷，并强调了LUBAC在维持人体免疫稳态中的重要作用。

“我们的研究强调了LUBAC在预防免疫失调方面的关键作用。通过阐明LUBAC缺乏症背后的分子机制，我们为旨在恢复免疫稳态的新型治疗策略铺平了道路。” 该研究的主要作者Oda说道。

他补充道：“其中一位患有 SHARPIN 基因缺陷的患者在我们第一次见到他之前，已经坐轮椅多年了。他的脚踝发炎，疼痛难忍，根本无法行走。基因诊断使我们能够找到导致他病情的正确分子通路。”

自从这位患者开始接受抗TNF治疗以来，他的症状已经消失了近七年。“作为一名临床医生和科学家，我很高兴有机会通过我们的研究为一位患者的生活带来积极的影响，”小田总结道。