MUTYH基因变异的系统分析有助于更准确地评估结肠癌风险

基因由父母遗传下来，决定眼睛颜色和身高等特征，以及某些疾病的风险。

尽管 BRCA1 和 TP53 等癌症相关基因相对为人所熟知，但大多数变异都属于临床意义不明确的变异这一大类。

目前，有家族病史的人只有有限的机会利用他们的基因筛查数据来确定他们患大多数疾病的风险。

密歇根大学医学院Jacob Kitzman实验室最近的一项研究揭示了与结肠癌相关基因MUTYH变异相关的风险的新线索，MUTYH的正常功能是修复DNA。该论文发表在《美国人类遗传学杂志》上。

MUTYH 的变异可能导致体内（尤其是结肠）形成异常生长，从而增加患致命结肠癌的风险。

这些变异也相当常见：美国每 50 人中就有 1 人携带这种基因的风险变异。

人类遗传学副教授基茨曼说：“识别具有遗传家族风险因素的人群非常重要，因为对于他们来说，预防可以挽救生命。”

并非所有变体或突变都是相同的。

无义变异是那些“破坏”基因的变异，而同义变异则没有影响并且是良性的。

当 DNA 序列发生变化并导致产生不同的蛋白质时，就会出现所谓的错义变异。

为了研究这些变体，研究团队不是一次创建具有一种变体的细胞或动物模型并研究任何功能变化，而是使用混合模型，创建所有可能的 MUTYH 变体，形成一个包含 10,941 种变体的库。

然后他们使用 DNA 修复系统报告基因系统地测量每个变体的功能。

“基本上，我们在细胞中插入了一个氧化损伤传感器，如果修复进展顺利，它就会亮起绿灯，如果修复功能受损，它就不会亮起绿灯，”基茨曼解释道。

然后他们将细胞分为两类：功能性细胞和无功能性细胞。

使用这种方法，他们能够清楚地区分无义变体和同义（无声）变体。

他们还描述了一些处于中间范围的错义变体，这些变体的影响取决于功能的连续性。

他们通过将这些 MUTYH 突变与美国国家生物技术信息中心 (NCBI) ClinVar 数据库进行比较，进一步证实了这些突变的临床意义，该数据库包含通过基因检测发现并由临床医生审查的变异。

“事实证明，MUTYH 中的一些突变在人类群体中很常见，我们的测试完美地捕捉到了它们的致病性，”基茨曼说。

例如，中间范围内的一个变体对应于以较晚发病和较温和的息肉发展形式而闻名的临床变体。

除了提供更多关于不确定含义变体实际含义的证据之外，基茨曼指出，这种功能分析还可以帮助人们根据自己的基因信息做出更明智的疾病预防决策。

“基因检测越来越普遍，虽然我们可以读懂书中的字母，但我们不知道如何将它们转换成单词和句子，也不知道如何理解这些句子的含义，”基茨曼说。

“我们需要继续资助基础科学研究，以实现真正的利益，例如根据基因检测结果解读癌症风险的能力，这可以带来挽救生命的预防。”