慢性感染成为焦点：微生物会导致阿尔茨海默病吗？

由 Randy Brutkiewicz 领导的科学家在《神经科学趋势》杂志上发表了一篇综述，为确定慢性感染是否真的会导致阿尔茨海默病 (AD) 提供了明确的标准和路线图。这篇题为“如何证明慢性感染是阿尔茨海默病的致病因素？”的论文回答了一个长期争论的问题：微生物与 AD 之间的关联是否足以达到已证实的因果关系？

为什么这很重要？

过去几十年来，关于AD患者脑内检测到各种微生物的观察已经积累了大量数据，包括单纯疱疹病毒（HSV-1）、口腔细菌病原体牙龈卟啉单胞菌、真菌等等。但迄今为止，尚无任何假设得到证实，主要是由于缺乏可靠的流行病学和实验数据。

拟议的证据标准

作者将科赫的经典假设应用于神经退行性疾病的现代现实，并提出了六个阶段的路线图：

1. 稳健关联
   ——选择大型队列，其中中枢神经系统微生物的存在（通过活检或生物标志物）与 AD 早期阶段可靠相关。

2. 时间序列
   ——长期前瞻性研究表明脑细胞或外周感染先于认知能力下降。

3. 生物学机制
   ——清晰描述特定病原体如何引发 AD 病理级联：β-淀粉样蛋白聚集、tau 蛋白磷酸化、慢性神经炎症。

4. 实验验证
   ——在体内生殖模型（如转基因小鼠）中，病原体接种会导致类似AD的变化和行为缺陷。

5. 病理可逆性
   ——在临床前和临床试验中，可预防或部分逆转 AD 病理发展的抗感染或疫苗干预措施。

6. 普遍性
   ——针对不同人群和不同感染途径（鼻腔、血源性、外周）进行的多中心随机试验应产生可比较的结果。

主要挑战

• 可能涉及多种潜在病原体：HSV-1、牙龈卟啉单胞菌、特定真菌甚至“微生物四重奏”。
• 感染形式：神经元中的潜在持续性与渗透到中枢神经系统的外周慢性感染。
• 指标和生物标志物：需要检测脑组织、脑脊液和血液中病原体的标准化方法以及可靠的神经影像特征。

作者声明

“我们并不否认衰老、遗传和新陈代谢在AD中的重要作用，”Randy Brutkiewicz强调道。“但要使感染假说获得证实，就需要大力加强流行病学和实验基础。”

“主要目标是让神经学家、微生物学家和临床医生聚集在一起，制定严格、可重复的方案和证据标准，”该评论的共同作者魏曹补充道。

作者强调了以下主要发现和建议：

• 前瞻性队列研究的必要性
  “只有在痴呆症临床表现出现之前很久就追踪感染的长期研究才能建立感染和 AD 之间的时间关系，”Randy Brutkiewicz 指出。

• 关注生物学机制
  “准确了解病原体如何触发β-淀粉样蛋白聚集和tau磷酸化非常重要——如果没有明确的机制，任何关联都只是相关的，”曹伟补充道。

• 在动物模型中验证
  “需要标准化的体内模型，在该模型中接种特定病原体可以重现 AD 病理和认知缺陷，”Julia Kim 强调说。

• 干预临床试验
  “如果证实了传染作用，下一步将是测试疫苗或抗菌药物以预防或减缓阿尔茨海默病的进展，”合著者玛丽亚·拉莫斯总结道。

这篇综述为探究微生物在阿尔茨海默病中的作用提供了清晰的路线图，并呼吁科学界协调多学科研究。如果感染假说得到证实，它将彻底改变阿尔茨海默病的预防和治疗方法，从慢性感染的早期筛查到抗感染疗法和疫苗的开发。