放射疗法有助于克服某些癌症对免疫疗法的抵抗力

根据约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心彭博-金梅尔免疫肿瘤研究所和荷兰癌症研究所的科学家领导的一项新研究，放射疗法通过激活免疫系统，使某些对免疫疗法有抗药性的肿瘤变得容易接受治疗，从而为患者带来积极的治疗效果。

在《自然癌症》杂志发表的一项研究中，科学家详细研究了非小细胞肺癌的分子生物学，以了解当癌症接受放射疗法后进行免疫疗法或单独进行免疫疗法治疗时，细胞和分子水平随时间的变化情况。

他们发现，放射疗法联合免疫疗法能够在通常对免疫疗法无反应的肺癌患者中诱导全身性抗肿瘤免疫反应。对于肿瘤对免疫疗法有抗药性迹象的患者，联合疗法也显示出临床疗效的改善。

临床结果表明放射疗法可能有助于克服某些患者对免疫疗法的抵抗力。

“对于我们通常不期望有治疗反应的一类肺癌，放射疗法可能特别有效地帮助绕过对免疫疗法的原发性耐药性；这也可能适用于获得性耐药性，”资深研究作者 Valsamo（“Elsa”）Anagnostou 医学博士、哲学博士、上呼吸道和消化道肿瘤项目联合主任、胸部肿瘤生物档案主任、精准肿瘤分析组负责人、分子肿瘤学小组联合主任以及约翰霍普金斯大学肺癌精准医学中心联合主任说道。

长期以来，科学家一直在寻求更好地了解为什么某些肿瘤对免疫疗法（一种利用人体自身免疫系统对抗癌细胞的治疗策略）产生抗药性，以及如何打破这种抗药性。

放射疗法被认为是通过一种称为远隔效应的独特现象来引发全身免疫反应的一种可能方法。

对原发性肿瘤部位进行放射治疗通常会杀死肿瘤细胞，并将其内容物释放到局部微环境中。有时，免疫系统会识别这些内容物，“学习”肿瘤的分子指纹，然后激活全身的免疫细胞，攻击肿瘤其他部位（包括远离原发部位的癌细胞）中未被放射治疗靶向的癌细胞。

由于这种效应，放射治疗有可能提高免疫疗法对癌症的疗效，即使在未接受放射治疗的区域也是如此。然而，关于远隔效应的分子生物学机制，以及如何预测其何时以及在哪些患者身上发生，人们知之甚少。

为了研究这种现象，Anagnostou 和她的同事在肺癌患者治疗期间的不同时间和身体的不同部位（而不仅仅是原发性肿瘤）获取了样本。

他们与荷兰癌症研究所的 Willemijn Thielen 和 Paul Baas 合作，进行了一项 II 期临床试验，研究放射治疗后进行免疫治疗（特别是 PD-1 抑制剂 pembrolizumab）的效果。

在Thielen和Baas的帮助下，Anagnostou团队分析了72名患者的293份血液和肿瘤样本，这些样本分别在治疗开始后三至六周采集。对照组患者仅接受免疫治疗，而实验组患者则接受放射治疗，随后进行免疫治疗。

该团队随后对样本进行了多组学分析，也就是说，他们结合了多种“组学”工具，包括基因组学、转录组学和各种细胞分析，以深入描述免疫系统在系统内以及在未直接暴露于辐射的肿瘤局部微环境中发生的情况。

该团队特别关注免疫学上“冷”肿瘤——通常对免疫疗法无反应的肿瘤。这些肿瘤可以通过某些生物标志物识别：低突变负荷、缺乏PD-L1蛋白表达或Wnt信号通路存在突变。

研究小组发现，在接受放疗和免疫治疗后，远离放疗部位的“冷”肿瘤经历了肿瘤微环境的显著重组。Anagnostou 将此描述为肿瘤的“升温”——从免疫活性低下或缺失的状态转变为具有明显免疫活性的炎症区域，包括新增和已有 T 细胞群的扩增。

领导多组学分析的主要研究作者贾斯汀·黄 (Justin Huang) 表示：“我们的研究结果强调了放射疗法如何增强肺癌的全身抗肿瘤免疫反应，而这种免疫反应不太可能仅通过免疫疗法产生反应。”

“我们的工作凸显了国际和跨学科合作在将癌症生物学知识转化为临床应用方面的价值。”黄教授被授予2025年保罗·埃尔利希研究奖，以表彰约翰·霍普金斯大学医学院年轻研究人员及其导师的突破性发现。

Anagnostou 的团队与金梅尔癌症中心肿瘤学副教授、彭博-金梅尔免疫肿瘤研究所研究员 Kelly Smith 博士合作，重点关注通过放射和免疫疗法联合治疗实现长期生存的患者，并进行了功能测试以了解这些患者的 T 细胞在体内的作用。

在细胞培养中，他们证实接受放射和免疫治疗的患者体内扩增的 T 细胞确实能够识别与患者肿瘤突变相关的特定新抗原。

最后，通过追踪临床试验中的患者结果，研究小组注意到，通过放射治疗“暖身”的免疫冷肿瘤患者的治疗结果比未接受放射治疗的患者更好。

“这真是太令人兴奋了，也真正为整个研究画上了圆满的句号，”Anagnostou说道。“我们不仅记录了远隔效应，还将免疫反应与通常预期对免疫疗法无反应的肿瘤的临床结果联系起来。”

该团队利用来自同一批患者的样本，通过检测血液中的循环肿瘤DNA (ctDNA)，绘制人体对免疫疗法的反应。这项研究成果于4月28日在芝加哥举行的美国癌症研究协会年会上发表。