老药新招：苯扎托品“教”巨噬细胞消灭结核病

科学家在苯扎托品（一种长期用于治疗帕金森病症状的药物）中发现了一种意想不到的抗菌作用。它并非直接杀死结核病菌，而是通过组胺H1受体重塑宿主的巨噬细胞，使细菌在细胞内存活的能力下降。在患有结核病气雾化感染的小鼠中，口服苯扎托品可使肺部细菌负荷降低高达70%；在沙门氏菌皮肤脓肿模型中，局部注射苯扎托品可使病灶缩小71%，细菌数量减少约一个对数倍。该研究发表于《npj抗菌与耐药性》（npj Antibiotics and Resistance）。

背景

2023年，世卫组织记录了约820万例新诊断病例和约125万例死亡病例——结核病再次成为主要的传染病杀手。耐多药结核病（MDR/RR-TB）尤其令人担忧，这类结核病治疗周期长、毒性大且通常难以获得。这促使人们寻求增强宿主免疫力的策略，而不仅仅是针对分枝杆菌。

• 什么是针对宿主细胞的结核病治疗 (HDT)？这些疗法是对标准治疗方案的补充，针对宿主细胞：它们增强巨噬细胞的杀菌机制，触发自噬/吞噬体酸化，抑制破坏性炎症，并帮助修复肺组织。它们的优势在于耐药风险较低，并且能够同时作用于多种途径。候选药物包括二甲双胍、他汀类药物、伊马替尼、维生素D、非甾体抗炎药；其中一些已经进入早期临床试验阶段。
• 巨噬细胞作为“战场”。结核分枝杆菌寄居于巨噬细胞内，阻断吞噬体酸化、ROS反应以及与溶酶体的融合。有证据表明，该细菌利用宿主的组胺途径：巨噬细胞上H1受体（HRH1）的激活可抑制NOX2依赖性的ROS，并减缓酸化，从而促进结核分枝杆菌的存活（GRK2–p38MAPK信号传导）。这意味着阻断HRH1是合理的HDT靶点。
• 为什么苯扎托品如此引人注目？它是一种古老的抗帕金森病药物，具有抗毒蕈碱和抗组胺活性；其特性使其能够抑制HRH1，同时其安全性/药代动力学研究已开展，因此是重新定位的候选药物。（这些特性在药理学参考文献中有描述。）
• 结核病HDT（清热解毒）治疗有成功先例吗？有迹象表明，但情况好坏参半。例如，一项随机对照试验显示，二甲双胍并未加速痰液消毒，但它减轻了过度炎症并改善了X线动态——也就是说，它影响了康复的“质量”。至于他汀类药物，目前已有令人信服的临床前证据（通过AMPK-mTOR-TFEB介导自噬），但临床证据尚不充分。这设定了现实的预期：HDT并非抗生素的替代品，而是一种有机会改善疗效的辅助疗法。
• HDT 尚待解决的问题：剂量和给药方式（肺泡巨噬细胞中的药物浓度是否足够）、长期疗程的安全性、与抗结核药物的相互作用，以及合适的治疗终点（不仅是菌落形成单位 (CFU)，还包括肺功能的恢复和结核病后损害的减轻）。
• 这项新研究对该领域有何贡献？它为HRH1介导的HDT提供了机制和体内实验依据：它表明，在巨噬细胞中药理学抑制H1可增强吞噬体酸化并抑制结核分枝杆菌的生长，而口服药物则可降低小鼠肺中的细菌负荷。这为以下研究开辟了道路：(1) 苯扎托品及其HRH1选择性类似物的辅助治疗小规模临床试验；(2) 寻找疗效的生物标志物（单核细胞中的HRH1轴活性、吞噬体酸度）；(3) 仔细评估副作用，同时考虑抗胆碱能作用。

他们到底做了什么？

• 对感染结核分枝杆菌(Mtb)的巨噬细胞进行了 COVID Box (MMV) 库的高通量筛选。在“命中目标”的药物中，有几种已知药物，其中苯扎托品脱颖而出，因为它在细胞内起作用，但在培养液中对 Mtb（浓度高达 100 μM）无效，也就是说，它是一种宿主靶向疗法 (HDT)，针对的是宿主机制。
• 苯扎托品在人类和小鼠巨噬细胞中的活性已得到证实；IC₅₀ 分别为约 15 μM (THP-1) 和 4 μM (RAW264.7)。就细胞内动力学而言，该药物具有抑菌作用——它抑制了结核分枝杆菌的繁殖，但并未立即将其“消灭”。
• 在小鼠结核病模型（低剂量气雾感染）中，两周苯扎托品（10-20 mg/kg 口服）可降低肺菌落形成单位 (CFU)；20 mg/kg 剂量可使菌落形成单位 (CFU) 降低约 70%，与 10 mg/kg 利福平（约 80%）相当。对肝脏/脾脏无显著影响；在该模型中也未观察到与利福平的协同作用。
• 在鼠伤寒沙门氏菌脓肿模型中，单次局部注射苯扎托品（5 毫克/千克）可使病变直径减少 71%，细菌负荷减少约 1 个对数；疾病的临床症状也减少了。

这是如何运作的

关键在于苯扎托品阻断了巨噬细胞上的组胺H1受体（HRH1）。根据作者的数据和先前的研究，在结核病中，组胺和HRH1会削弱细胞的防御机制。如果抑制HRH1（使用苯扎托品或经典抗组胺药吡拉明，或关闭HRH1 CRISPR/siRNA基因），结核分枝杆菌的吞噬体会更加酸化，结核分枝杆菌的存活率也会下降。因此，苯扎托品间接地抑制了结核分枝杆菌在细胞内的生长——通过宿主，而不是直接攻击微生物。

为什么这很重要？

• 一类新的靶点。与直接使用抗生素相比，HDT（宿主靶向）疗法有可能减少耐药性，并可能增强标准治疗方案，尤其适用于耐多药结核病。
• 重新定位加速了其临床应用。苯扎托品自20世纪50年代就已为人所知：它拥有药代动力学和安全性数据。在小鼠实验中，口服给药在测试剂量下没有出现明显的毒性——这为进一步研究提供了依据。（估计的人体等效剂量可能高于通常的“帕金森病”剂量——这还有待验证。）
• 不仅仅是结核病。对脓肿中沙门氏菌的作用表明，HRH1 调节可能有助于治疗其他细胞内细菌感染。

重要细节和限制

• 在结核分枝杆菌的肉汤培养中，苯扎托品几乎无活性（高达 100 μM） - 也就是说，它不是抗生素的替代品，而是添加的候选药物（或用于特殊的临床情况），即作为 HDT。
• 在小鼠模型中，未观察到与利福平的协同作用，可能由于剂量、时机或器官特异性。这并不排除其他方案中联合用药的益处，但需要单独的试验设计。
• 通往患者的道路贯穿了HRH1的药理学研究：有必要阐明其剂量依赖性、肺组织渗透性、副作用特征，并可能开发出对中枢神经系统渗透性更低的HRH1选择性苯扎托品类似物（以降低抗胆碱能/多巴胺作用）。作者已经描述了其结构-活性方面的初步进展。

下一步是什么？

• I/IIa 期：结核病患者的安全性和药效学（巨噬细胞活化的生物标志物、吞噬体酸性）、选择 - 标准疗法的辅助疗法。
• 反应生物标志物：单核细胞/巨噬细胞中的 HRH1 表达/功能、基于转录指纹的细胞内细菌负荷动态。
• 化学：根据作者的 SAR 提示生成 HRH1 选择性苯扎托品衍生物。

来源：Sahile HA 等人。帕金森病药物苯扎托品具有组胺受体 1 依赖的宿主导向抗菌活性，可对抗结核分枝杆菌。npj《抗菌药物与耐药性》，2025 年 8 月 4 日。doi.org/10.1038 /s44259-025-00143-x