科学家发现 40 岁和 60 岁人群与年龄有关的关键生物变化

在最近发表于《自然衰老》（Nature Aging）杂志的一项研究中，来自新加坡和美国的研究人员利用最先进的多组学技术，对108名受试者进行了全面的纵向队列分析，以识别人类衰老的非线性动态。研究队列包括年龄在25至75岁之间的加州居民，对他们进行了长达6.8年的随访（中位数为1.7年）。

研究发现，仅有6.6%的分子标记随年龄变化呈线性，而相当一部分（81%）则呈现非线性模式，凸显了衰老过程的复杂性。分子标记分析表明，人类衰老并非线性过程，在44岁和60岁左右观察到某些生物通路发生显著紊乱，例如40岁时的酒精和脂质代谢，以及60岁时的碳水化合物代谢和免疫调节。这些发现为理解与人类衰老相关的生物和分子通路提供了前所未有的见解，并代表着在寻找与年龄相关的慢性疾病的治疗干预措施方面迈出了重要一步。

衰老是指与年龄相关生理功能的衰退，与糖尿病、神经退行性疾病、癌症和心血管疾病等慢性疾病的风险和发展相关。

近期利用现代系统化高通量组学技术的研究表明，衰老并非一个线性过程，这与以往的认知相反。该研究利用转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组分析，在分子水平上探索衰老的复杂性。某些年龄阈值可能成为代谢和分子谱发生显著非线性变化的关键时刻。例如，神经退行性疾病和心血管疾病在40岁和60岁左右人群中的发病率出现显著峰值。

尽管这些知识相对较新，但迄今为止的文献主要关注衰老的生物学，并假设衰老是一个线性过程。这种方法可能掩盖了开发针对年龄相关疾病的治疗干预措施所需的机制见解，阻碍了延长人类寿命和老年健康的目标。

本研究旨在填补文献中的这一空白，利用一系列深度多组学分析方法来探究不同年龄段成年人相关的生物和分子通路的具体变化。研究对象为来自美国加利福尼亚州的一组年龄在25至75岁之间的健康成年志愿者。参与者均符合研究资格，且无贫血、心血管疾病、癌症、精神疾病或减肥手术等慢性疾病的临床病史。

在基线数据收集期间，研究人员进行了改良的胰岛素抑制试验、空腹血糖试验和糖化血红蛋白 (HbA1C) 试验，以确定参与者的胰岛素抵抗、糖尿病和平均血糖水平。此外，研究人员还在研究开始和随访时记录了参与者的体质指数 (BMI)。

该研究纳入了108名参与者（51.9%为女性），年龄在25至75岁之间（中位数为55.7岁）。参与者每3-6个月提供一次样本进行多组学数据采集（中位数随访时间为1.7年，最长6.8年）。这种严格的纵向分析使研究人员能够捕捉到与衰老相关的线性和非线性分子变化。多组学结果凸显了非线性方法表征生物衰老的重要性，结果表明，在所检测的分子中，只有6.6%表现出与年龄相关的线性变化，而81%则表现出非线性模式。

这些分子模式在所有七项多组学研究中均表现出高度一致性，暗示着深刻的生物学意义。采用轨迹聚类方法根据分子的时间相似性对其进行分组，揭示了三个不同的簇（簇 5、簇 2 和簇 4）。

第一组包含一个与mRNA和自噬相关的转录组模块，该模块在60岁左右急剧增加。该通路维持细胞稳态，并表明罹患衰老相关疾病的风险增加。第二组包含苯丙氨酸代谢通路，涵盖血清/血浆葡萄糖水平和血尿素氮水平，这些水平在60岁左右显著升高，表明肾功能下降，心血管疾病风险增加。第三组包含与咖啡因代谢和不饱和脂肪酸生物合成相关的通路，这些通路对心血管健康至关重要。

为了更好地理解衰老过程中微生物组和分子失调的峰值，研究人员采用了改进的差异表达滑动窗口分析 (DE-SWAN) 算法。分析结果突出了两个不同的峰值（脊线），分别对应40岁和60岁左右的年龄，这在所有多组学图谱（尤其是蛋白质组学图谱）中都一致。第一个峰值的模块与酒精和脂质代谢密切相关，而第二个峰值的模块与免疫系统疾病、肾功能和碳水化合物代谢相关。

本研究强调了与人类衰老相关的生物和分子过程的高度非线性特性，正如七项不同的多组学研究所证实的那样。这项研究的显著之处在于，它进一步确定了衰老过程中在40岁和60岁左右急剧增加的特定模式，这些模式对应于40岁时出现的具有生物学显著意义的酒精和脂质代谢失调，以及60岁时出现的免疫功能障碍、肾功能和碳水化合物代谢失调。

这些丰富的多组学数据和方法有助于更深入地理解衰老的复杂过程，我们相信这将为现有研究增添价值。然而，我们仍需要进一步研究来验证和扩展这些发现，或许可以使用更大规模的队列研究来全面捕捉衰老的复杂性。