抗肥胖药物测试：减肥药如何影响骨骼

《糖尿病、肥胖与代谢》杂志发表的一篇新评论总结了目前主流减肥药物对超重和肥胖人群骨代谢影响的证据。作者指出，随着脂肪量的减少，减肥过程中肌肉和骨组织不可避免地会损失，因此研究减肥药物对骨骼健康的影响尤为重要。

问题的背景和意义

近年来，随着高效药物的研发，肥胖的药物治疗取得了显著进展。然而，随着脂肪量的减少，肌肉和骨骼组织不可避免地会受到影响。骨质流失会增加骨质减少和骨折的风险，这对于寻求长期减肥的肥胖人群尤其重要。一项新的综述旨在严格评估现有关于主要抗肥胖药物对骨代谢（包括骨转换标志物 (BTM)、骨矿物质密度 (BMD) 和骨折风险）影响的数据。

1. GLP-1R激动剂

胰高血糖素样肽-1受体 (GLP-1R) 激动剂，包括利罗鲁肽和司美鲁肽，在临床前研究中可刺激成骨细胞并降低破骨细胞活性，从而可能保护骨骼。然而，在临床试验中，骨转换标志物和骨密度 (BMD) 通常呈中性或仅略微降低，这些变化并未达到临床显著水平。荟萃分析和随机对照试验发现，治疗剂量的 GLP-1R 激动剂并未显著增加骨折风险。

2. 双联和三联肠促胰岛素类似物

肠促胰岛素受体激动剂的新型组合已在临床前模型中显示出对骨组织的潜在积极作用。

• GLP-1R/GIPR 激动剂（替泽帕肽）和 GLP-1R/GCGR 激动剂可刺激成骨细胞形成并抑制骨吸收，这已在肥胖动物模型研究中得到证实。
• 三重激动剂（GLP-1R/GIPR/GCGR）在临床前数据中也表现出对骨组织的抗分解代谢和合成代谢作用之间的良好平衡，但目前缺乏关于对 BMD 和骨折风险影响的临床数据。

3. 胰淀素类似物

胰淀素类似物（例如普兰林肽）的初步临床前研究表明，其在细胞培养和啮齿动物模型中能够刺激成骨并抑制骨吸收。目前尚无关于胰淀素药物对骨量影响的临床研究，需要进一步研究。

4. 激活素受体II型拮抗剂（ActRII）

ActRII 阻滞剂（例如比麦单抗）是一类极具前景的药物——它们不仅能促进脂肪减少，还能维持甚至增加肌肉和骨骼质量。在小鼠临床前研究中，ActRII 拮抗剂与司美鲁肽联合使用可显著减轻体重，同时增加肌肉质量，且不会导致骨密度（BMD）损失。这些发现使 ActRII 抑制剂成为肠促胰岛素药物的有力补充，从而最大程度地减少骨骼副作用。

5. 其他类别的药物

• 阿片受体和 setmelanotide：几乎没有关于对骨组织影响的数据，因此无法评估骨骼安全性。
• 芬特明/托吡酯组合：基于机制考虑和有限的数据，表明对 BMD 有负面影响并增加破骨细胞活性，但尚无具体的临床研究。
• 奥利司他：非常有限的临床数据表明其对骨转换标志物和 BMD 具有中性影响，但长期随机研究不足以得出明确结论。

临床发现和建议

1. 骨骼健康监测：对于所有开始抗肥胖治疗的患者，尤其是长期治疗的患者，应定期评估 BMD 和骨转换标志物 (BTM)。
2. 优化治疗：在存在骨质减少风险和骨折风险因素的情况下，建议考虑将 ActRII 拮抗剂与肠促胰岛素药物联合使用，或添加特定的骨保护疗法（双膦酸盐、地舒单抗）。
3. 进一步研究：需要进行至少持续 2-3 年的多中心临床试验来评估双重和三重肠促胰岛素、胰淀素类似物和 ActRII 阻滞剂对临界点和长期 BMD 动态的影响。

以下是评论作者的主要评论和建议：

• AD Anastassilakis 教授（主要作者）：
  “监测骨代谢参数和骨矿物质密度应成为药物减肥计划的重要组成部分。我们建议临床医生在开始治疗前评估骨密度 (BMD)，并对骨折高风险患者至少每年进行一次评估。”

• EV Marinis 副教授表示：
  “尽管双重和三重肠促胰岛素激动剂的临床前数据看起来非常令人鼓舞，但我们需要进行长期临床试验来确认它们对骨骼的安全性，并了解它们与骨细胞相互作用的机制。”

• KL Phillips 教授：
  “ActRII 阻滞剂代表了一种革命性的方法：在减少脂肪量的同时保留肌肉和骨骼组织。在我们的动物实验中，将这些药物与司美格鲁肽联合使用取得了令人印象深刻的效果——我们希望在临床中也能看到类似的效果。”

• MG Rakhman 副教授表示：
  “缺乏关于 setmelanotide 和阿片受体拮抗剂的数据是我们研究中的一个盲点。我们鼓励同事们开展专门研究，以确定将这些药物纳入骨质减少风险患者的治疗方案是否合理。”

• PI Smirnov 教授表示：
  “务必牢记综合疗法：减肥只有在内分泌科医生、营养师和骨代谢专家的监测下才能有效。只有这样，我们才能最大限度地减少副作用，确保患者的长期健康。”

因此，尽管大多数新型抗肥胖药物对骨组织总体上是中性或略有负面影响，但适当的组合选择和监测可以显著降低肥胖患者发生骨骼并发症的风险。