结核病细菌可以“装死”以躲避免疫反应

这种疫苗每年保护超过1亿婴儿免于患上严重形式的结核病（TB），包括婴儿可能出现的致命脑肿胀。但同样的疫苗却无法预防成人中更常见的结核病，即侵袭肺部的结核病。这使得结核病仍然是世界上最致命的传染病，每年导致125万人死亡。

大多数研究表明，目前的结核病疫苗能够产生强大的免疫反应。但标准的免疫力指标并不能预测其对成年人的保护作用。因此，塔夫茨大学卡明斯兽医学院、犹他大学、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院和德克萨斯农工大学的科学家们采取了一种新方法——他们研究了结核病菌如何逃避免疫系统的攻击。

他们最近在《npj Vaccines》杂志上发表了一项小鼠基因研究表明，结核杆菌基本上可以“装死”来躲避免疫反应。

结核病的历史名称是肺结核，这一术语反映了该疾病缓慢、使人衰弱且常常致命的进展。

“我们迫切需要更好的预防，因为单靠治疗无法阻止结核病的传播，”卡明斯兽医学院副教授、该研究的共同作者、医学博士、公共卫生硕士、哲学博士阿曼达·马蒂诺 (Amanda Martino) 说道。“60多年前，结核病药物问世后，全球病例数急剧下降。但随着艾滋病毒的流行，结核病卷土重来，并且对传统抗生素的耐药性日益增强。现在，只有少数几种新药可用于治疗耐药性结核病，这使得治愈难度大大增加。”

与流感或新冠肺炎等其他呼吸道疾病不同，这些疾病由病毒引起，由于病毒频繁变异，需要不断更新疫苗。结核病是由一种基因非常稳定的细菌——结核分枝杆菌引起的。理论上，这意味着这种疾病应该很容易通过疫苗预防。

在他们的研究中，研究小组使用了一种称为转座子插入测序（TnSeq）的技术来确定细菌在四组小鼠中生存所需的基因。

• 第一组接种了现有疫苗（100 多年前从牛结核病菌株中开发出来的）。
• 第二组接种了基于人类结核病菌株的实验性疫苗，临床前研究表明该疫苗可引发更强的免疫反应。
• 第三组之前曾感染过结核病，然后用抗生素治疗。
• 第四组（对照组）从未接触过疫苗或感染。

科学家们原本期望找到细菌在接种疫苗的宿主体内生存的关键基因，结果他们确实发现了未来疫苗的几个潜在靶点。但最令人惊讶的是，这些基因在接种疫苗或感染后并不需要。

马蒂诺说：“我们特别惊讶的是，某些基因通常对于细菌快速生长并导致严重的结核病感染至关重要，但当细菌感染具有预先存在的免疫反应（无论是来自疫苗接种还是先前的感染）的身体时，这些基因并不那么必要。”

相反，研究人员发现结核病细菌改变了它们的策略，依靠其他基因帮助它们应对压力并在不利的环境中“冻结”。

犹他大学副教授、该研究的共同作者艾莉森·凯里 (Allison Carey) 解释说：“我们怀疑这些细菌处于一种‘潜伏’状态，直到免疫反应被削弱——无论是由于疫苗效力、艾滋病毒还是其他因素。”

这些发现可能有助于科学家研制出可与疫苗一起使用的药物，帮助免疫系统将结核病从其隐藏的地方“消灭”出来。

研究小组还发现，不同的疫苗或接种方式会改变结核病生存所需的基因。这表明，不同的疫苗对结核病菌施加的压力不同，这为开发新的、更有效的疫苗-加强剂组合开辟了道路。

马蒂诺说：“这种细菌极其适应在免疫系统中生存。它自古埃及以来就一直在感染人类。我们需要开展更多研究，才能最终战胜结核病，控制住这场全球紧急状况。”