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將“好”脂蛋白轉化為“不良”

 
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22 February 2012, 12:46

來自國家實驗室勞倫斯伯克利美國科學家終於發現了蛋白質如何-轉運膽固醇酯(CETP)提供了從膽固醇轉移的“好”的高密度脂蛋白膽固醇(高密度脂蛋白),以“壞”的低密度脂蛋白(中低密度脂蛋白)。這為設計更安全,更有效的新一代CETP抑製劑開闢了新的途徑,可以預防心血管疾病的發展。

(1)CETP穿透HDL。(2)在CETP的兩端形成孔。(3)孔隙與CETP中的空腔匹配,形成膽固醇轉移的通道,(4)導致HDL的大小減小。(插圖岡仁/伯克利實驗室)

所記錄的CETP相互作用的第一結構示意圖與低密度脂蛋白和HDL的科學小組組長,任剛,在電子顯微鏡的專家和來自勞倫斯伯克利實驗室的一個物資物理學家。由她獲得的結構圖和結構分析證實了膽固醇通過穿過CETP分子中心的隧道從HDL轉移至LDL的假設。

據研究人員稱,CETP是一種小型(53 kDa)不對稱分子,類似於帶有楔形N端結構域和球形C端結構域的香蕉。科學家們發現N端穿透HDL,而C端與LDL相互作用。結構分析允許他們提出一個假設,即這種三重相互作用能夠產生扭轉末端的努力,在CETP的兩端形成孔。反過來,孔隙與CETP分子中的中心空腔相匹配,形成一個隧道,作為膽固醇從HDL運動的一種渡槽。

這項工作的結果發表在Nature Chemical Biology雜誌上。

心血管疾病(主要是動脈粥樣硬化)仍然是美國和世界早死的主要原因。血漿中的LDL-膽固醇水平升高和(或)降低 - 血漿中的HDL-膽固醇也是發生心力衰竭的主要風險因素。這就是為什麼創造有效的CETP抑製劑已成為治療心血管疾病的非常流行的藥理學方法。但是,儘管對CETP的臨床興趣最高,但至今對脂蛋白之間膽固醇轉移的機制知之甚少。甚至不清楚CETP如何與這些脂蛋白結合。

任先生解釋說,使用標準的結構和成像方法來研究CETP的機制是非常困難的,因為與CETP的相互作用改變了脂蛋白,特別是HDL的大小,形狀和組成。由於負對比度電子顯微鏡技術的成功,他的研究小組取得了成功,該技術由科學家和他的同事們開發了優化方案,描述了CETP如何與HDL和LDL球形顆粒相互作用。處理所得圖像的特殊技術允許創建CETP分子和CETP-HDL加合物的三維重建。建模系統的動力學可以計算CETP的分子流動性並預測與膽固醇轉移有關的變化。

甘仁認為,一般建立的模型概述了膽固醇轉移發生的機制。這對於合理設計用於治療心血管疾病的新一代CETP抑製劑來說是非常重要的一步。

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