减少多巴胺过热：新型精神分裂症药物实验

《神经精神药理学》显示，实验药物 evenamide（一种电压依赖性钠通道选择性阻滞剂）可以镇静海马体，使多巴胺神经元的过度活动正常化，并部分纠正精神分裂症大鼠神经发育模型（MAM 模型）中的行为障碍。单次注射 3 mg/kg 足以降低腹侧海马体（vHipp）中锥体神经元的“过热”，使腹侧被盖区（VTA）中自发活动的多巴胺细胞数量恢复正常，并改善对新物体的识别；在男性中，社交嗅探缺陷也消失了。将 evenamide 直接局部注射到 vHipp 中产生了相同的“抗多巴胺”作用，暗示了通过海马体的机制。作者谨慎地指出，这种疗法可能影响积极、消极和认知症状，因为它作用于链的“上游节点”，而不仅仅是 D2 受体。

研究背景

• 问题是什么？精神分裂症不仅有妄想和幻觉（“阳性”症状），还有阴性症状（冷漠、言语障碍）和认知功能（记忆力、注意力）。经典药物阻断D2受体，通常能最好地抑制阳性症状。它们对“阴性”症状和认知功能几乎没有效果，并且并非对所有患者都有效。
• 自上而下链条的现代观点。越来越多的证据表明，在精神分裂症患者中，腹侧海马体（vHipp）处于“高速”运转状态。这种通过基底神经节的过度激活会“震动”腹侧被盖区（VTA）中的多巴胺神经元，进而导致症状。如果能平复海马体，就能使多巴胺和行为恢复正常。
• 为什么是钠通道？锥体神经元的过度兴奋性主要由电压依赖性钠通道（VGSC）的电流支持。选择性“镇静”这些通道的药物可以减少谷氨酸的过度放电和病理性释放，而不会影响D2受体。
• 什么是埃文酰胺？这是一种选择性调节VGSC并降低兴奋性回路“噪音”的候选药物。其目的是降低海马体音量，从而使“下游”多巴胺系统恢复正常。目前，该药物正在临床上作为抗精神病药物的辅助用药进行研究；以下是临床前动物研究。
• 为什么选择MAM模型？这是大鼠精神分裂症的神经发育模型，其成年后代持续表现出：
  1. 过度活跃的 vHipp，
  2. 多巴胺能亢进（中脑腹侧被盖区 (VTA) 中自发活跃的 DA 神经元增多），
  3. 记忆和社会行为方面的缺陷。
     也就是说，该模型很好地再现了“海马→多巴胺→行为”的关键环节。
• 这项研究的主要问题是：如果我们利用达塞那酰胺专门降低海马的过度兴奋性，那么是否有可能：
  1. 使中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺活动正常化，
  2. 改善记忆力/社交行为，
  3. 表明应用点正是 vHipp（通过局部注射）？
• 为什么在实践中需要这样做？如果这种方法在人体中有效，它可以补充标准疗法，更好地覆盖负面症状和认知症状——而这些症状传统上是 D2 阻断的“弱点”。

他们做了什么？

• 使用经过验证的精神分裂症 MAM 模型：怀孕大鼠在第 17 天注射甲基偶氮甲醇 (MAM)；成年后代重现关键病理生理特征：腹侧海马活动过度→VTA 多巴胺能亢进、认知和社交障碍。
• 记录了成年男性和女性的 VTA 和 vHipp 中的电生理学，测试了新物体识别和社交方式，并将全身给药达氮酰胺 (3 mg/kg，腹腔注射) 与局部注射 vHipp (1 μM) 进行了比较。

主要结果

• 多巴胺恢复正常。MAM大鼠的腹侧被盖区（VTA）通常有“额外”的自发性DA神经元活动；达嗪酰胺（Dazhenamid）使两性的这一数量降至对照值。在vHipp脑区局部注射也产生了同样的效果，这表明“作用点”确实位于海马体。
• 海马体已经冷却下来。在MAM动物中，vHipp“放电”更频繁；该药物降低了锥体神经元的放电频率。
• 记忆和社会性。全身性使用达嗪酰胺可恢复男性和女性的识别记忆；男性的社交缺陷明显，治疗后消失。

为什么这很重要？

• 精神分裂症不仅仅是“阳性”症状。经典抗精神病药物主要通过阻断D2来抑制妄想/幻觉；阴性症状和认知症状通常仍然存在。“自上而下”地舒缓海马体（海马体会“震撼”多巴胺系统）的理念多年来一直受到广泛关注。达根酰胺作为钠通道调节剂和谷氨酸释放抑制剂，非常符合这一逻辑。
• 精准打击。局部注射至vHipp可使腹侧被盖区（VTA）的多巴胺恢复正常，这一事实有力地证明了该药物在回路层面起作用，而非“在大脑整体层面”。这对于以海马过度兴奋为目标，作为精神病“上位开关”的药物研发而言，是一个重要的里程碑。

这是什么药？在诊所里哪里有卖？

• Dagenamide 是一种选择性钠通道 (VGSC) 阻滞剂，可降低过度兴奋和谷氨酸异常释放；它不影响 D2 和其他主要中枢神经系统靶点。在早期试验中，作为抗精神病药物的补充，它显示出疗效信号，并且在疗效不佳/耐药的患者中耐受性良好；目前正在进行一项 III 期临床试验 (ENIGMA-TRS)。重要提示：本文是一项啮齿动物临床前研究，并非临床益处的证明。

一勺现实主义

• 这是一种模型，而非人类疾病：对大鼠记忆/社交行为的影响并不能保证临床结果。需要进行以阴性症状、认知症状以及长期安全性为主要终点的随机对照试验。
• 在模型中，性别差异部分保留（社会缺陷出现在男性身上）——在临床中，性别、阶段和病程类型的差异也是可能的。

下一步是什么？

研究人员建议在针对认知/阴性症状的设计中测试达格纳酰胺，并利用神经影像学和神经生理学（fMRI/MEG、过度兴奋的脑电图生物标志物）验证人类海马→多巴胺假说。同时，他们还提出了选择性生物标志物：哪些人最常“生活”在vHipp→VTA轴上，并能从这种机制中获益。

结论

在啮齿类精神分裂症动物模型中，达格尼酰胺抑制了海马体“过热”（导致多巴胺系统“嘈杂”），并改善了行为。这强化了这样一种观点：为了将治疗效果扩展到阳性症状之外，有必要刺激更高层次的神经回路，而不仅仅是D2受体。现在是时候进行临床试验了。