基因来源至关重要：“父母来源”如何改变我们的特征

同一个DNA碱基，根据来自父母的不同，其作用可能有所不同。这被称为亲本起源效应（POE）。一个典型的例子是印迹：在基因组的某些部分，只有来自母系或父系的基因拷贝才能发挥作用。《自然》杂志的一项新研究表明，这种效应对生长、新陈代谢和其他复杂的性状有显著的影响——即使没有父母的DNA，这种现象在数十万人身上也存在。

为什么这很重要？

大多数遗传学研究都假设了一个简单的模型：一个变异的影响仅取决于你拥有多少个该变异的拷贝（0、1 或 2）——而你从谁那里继承了这些拷贝并不重要。但大自然有时会玩一个更微妙的游戏。根据进化的“亲代冲突”假说，父系等位基因更有可能“推动”后代长得更高并消耗资源，而母系等位基因更有可能保存这些资源。如果这是真的，我们应该会看到“母亲”和“父亲”变异在与生长和新陈代谢相关的性状上产生相反的影响。到目前为止，关于广泛性状的令人信服的数据很少：生物库拥有参与者的基因型，但通常没有他们父母的基因型。

主要技巧：如何在没有父母基因型的情况下理解等位基因的来源

作者提出了一种巧妙的“代理父母”方法。首先，他们将人类染色体缝合成两条长长的单倍型“丝带”——通常称为基因组的“左”半部分和“右”半部分。然后，他们找出哪条丝带最常与母系或父系亲属群体重合。为此，他们使用：

• 男性的 X 染色体与线粒体 DNA（始终来自母体）匹配，以标记“母系”；
• 有关兄弟姐妹重组图中的性别差异的信息，以将区域标记为母系或父系；
• 生物库中与表兄弟姐妹共享的区域之间的染色体间“定相”。

通过这种方式，他们能够在没有单一父母基因型的情况下，确定109,385名英国生物样本库参与者等位基因的父母来源。随后，他们在爱沙尼亚生物样本库（多达85,050人）和挪威MoBa队列（42,346名儿童及其父母）中验证了这一发现。

您到底在寻找什么？

该团队进行了两次大规模基因组扫描：

1. 59 种复杂性状（身高、身体质量指数、 2 型糖尿病、血脂等）——比较从母亲遗传的变异与从父亲遗传的变异的强度。
2. >14,000 pQTL - 对血液蛋白质水平的遗传影响。

目标是：找到“妈妈”和“爸爸”的副本产生不同效果甚至相反的效果的区域。

主要结果

• 在性状和蛋白质中发现了超过30个强劲的POE信号，其中在生长/IGF-1和代谢（例如2型糖尿病和甘油三酯）中占比显著。在超过三分之一的基因座中，“母亲”和“父亲”等位基因的效应方向相反，正如冲突假说所预测的那样。
• 验证结果令人印象深刻：≈87％的测试关联在独立队列中得到证实。
• 无父母方法可扩展至生物库：它将英国生物库样本增加至约 109,000 人，并且结合重复实验，可以对多达 236,781 名参与者进行分析。

这在实践中意味着什么？

• 医学遗传学。对于许多性状，多基因模型的预测可以通过考虑等位基因的遗传来源来改进。想象一下，两个人拥有相同的变异，但其中一个人的“风险”来自母亲，另一个人则来自父亲。他们的实际风险可能有所不同，尤其是在代谢表型方面。
• 发育生物学。在人类的真实数据中，我们发现了父母策略（生长、能量、储备）之间长期存在的进化“讨价还价”的迹象。这不仅仅是“教科书式”的印记；一些POE出现在经典印记簇之外，这暗示着存在其他机制（例如催眠状态下的调节、环境影响、父母的教养）。
• 生物样本库和流行病学。一些工具已经出现，可以在无法获得家族基因型的大型数据集中学习POE。这为从母系/父系效应的角度重新评估已知的GWAS信号开辟了道路。

重要免责声明

• 虽然部分POE可以用印记来解释，但并非所有POE都与此有关——环境因素（父母照料、宫内因素）也可能是导致POE的原因。即使采用新的方法，也很难将它们完全区分开来。
• 与传统的 GWAS 一样，其影响很小：它们只是多基因图景中的一笔，而不是“命运的开关”。
• 该方法需要良好的定相质量和数据库中足够数量的亲属；在生物库较小的群体中，“标记”父母可能更加困难。

下一步是什么？

将POE整合到特定疾病（2型糖尿病、血脂异常）的多基因风险中，并测试其是否能改善临床风险分层。2) 将POE基因位点与组织特异性印迹、甲基化和表达图谱关联起来，以了解其机制。3) 将该方法扩展到关联模式和等位基因频率不同的更多样化人群。

结论

这项研究令人信服地表明，在人类遗传学中，重要的不仅仅是等位基因的集合，还有它们的来源。对于从身高到脂质代谢等许多关键性状而言，父母的来源确实会改变结果。现在，我们有了一种强有力的方法来解释这一点——即使父母的基因型无法找到。