怀孕期间烟草对青少年大脑的影响：ABCD 大型研究的分析

孕期吸烟的影响能否在十年后孩子的脑部扫描中显现出来？在一项对5417名儿童（ABCD项目）进行的大规模纵向研究中，科学家追踪了从9-10岁到11-12岁，大脑皮层厚度和面积的变化，并比较了宫内接触烟草和/或酒精的儿童的变化轨迹。结论显而易见：胎儿时期接触烟草会导致大脑皮层变薄更快，尤其是在额叶区域，而酒精与该年龄段的大脑皮层变薄之间并未发现显著关联。大脑皮层变薄本身是青少年大脑发育的正常过程，但对于“接触烟草”的儿童来说，大脑皮层变薄发生得更快和/或更早，这与外部行为问题和睡眠障碍相关。

背景

产前接触烟草（PTE）和酒精（PAE）是影响大脑发育的最常见且可预防的风险因素之一。尼古丁和其他烟草烟雾成分很容易穿过胎盘，影响血管张力、胎儿氧供应和神经网络的形成。乙醇是公认的致畸剂；高剂量乙醇会导致一系列胎儿酒精障碍（FASD），低剂量乙醇则会导致更轻微的神经认知和行为影响。长期以来，临床观察表明，PTE/PAE 与儿童和青少年出现行为问题、注意力缺陷、睡眠障碍和学习困难的风险较高有关。

大脑皮层通常在青春期经历“重构”：皮层逐渐变薄（突触“修剪”和髓鞘形成），并且不同区域皮层面积的变化不均衡。因此，纵向数据对于评估产前因素的影响尤为重要——不仅仅是“皮层在某个年龄段变薄了多少”，还包括其厚度和面积随时间的变化。此前，许多研究都是横断面研究，样本量小，且暴露因素混合（烟草和酒精同时存在），这使得我们难以区分各个因素的贡献，也难以理解“正常”的青春期轨迹是正在加速发展，还是其起点正在随着时间推移而发生变化。

另一个方法论上的挑战是评估暴露本身：对母亲的事后调查更为常见，很少能用生物标志物（例如可替宁）来证实数据。相关因素也起着一定作用：社会经济地位、父母心理健康状况、其他物质的使用、被动吸烟。所有这些都需要大规模、具有代表性的队列研究，进行多次MRI检查、标准化图像处理，并进行严格的多重比较校正统计。

ABCD项目的数据填补了这一空白——这是全球规模最大的大脑发育纵向研究，数千名儿童接受了反复的核磁共振成像（MRI）、认知和行为测试。通过这样的阵列，可以区分PTE和PAE的影响，观察9-12岁关键年龄段内皮质厚度/面积的特定区域变化轨迹，并将其与外部表现（冲动、行为症状、睡眠质量）联系起来。其实际动机显而易见：如果宫内烟草的痕迹表现为皮质变化加速，尤其是在额叶区域，那么这便构成了在计划生育和怀孕期间应严格戒烟的论据，也是有理由有针对性地监测确诊PTE儿童的睡眠和行为。理论上，这些发现与烟草暴露导致“加速生物/表观遗传衰老”的观点相一致，也与烟草毒素对小胶质细胞和突触修剪的影响相一致——这些假设需要在长期随访中进一步验证。

研究对象及研究方式

• 队列：5417名ABCD参与者（来自21个美国医疗中心）。基线平均年龄为9.9岁；随访时平均年龄为11.9岁。两次随访间隔约2年。
• 暴露：通过护理人员调查评估的产前酒精暴露（PAE）和烟草暴露（PTE）——在确认怀孕之前和之后。
• 结果：68个局部区域的皮质厚度和面积、行为量表（CBCL、BIS/BAS、UPPS）、睡眠障碍量表。分析结果采用多重比较校正（FDR）。

首先，发育常态。平均而言，所有儿童的大脑皮层都会随着年龄的增长而变薄，不同区域的面积可能会增大或缩小——这是青少年发育的自然轨迹。在此背景下，研究人员观察了患有 PAE/PTE 的儿童相对于“未受影响”的同龄人的这些轨迹是否发生了变化。

主要结果

• 酒精：在 9-12 岁时，未发现与皮质厚度/面积或其随时间的变化有显著关联。
• 烟草：
  • 已经“处于切割状态”——旁正中区域的皮质较薄（双侧海马旁皮质、左侧眶额皮质；部分 r≈0.04，P <0.001，FDR 校正）；
  • 随着时间的推移，11 个额叶和 2 个颞叶区域（包括双侧前中额叶、上额叶、内侧眶额叶、前扣带回；右侧眶部和三角部等；|r|≈0.04， P <0.001）变薄得更快。
• 行为：变薄的速度越快，外化行为问题、冲动（负面紧迫感）、寻求乐趣和睡眠障碍的得分就越高——关联较弱但可重复（通常|r|≈0.03-0.05），并且主要发生在患有 PTE 的儿童中。

作者对这些联系进行了谨慎的解读：或许这不仅仅是“更快”变薄的问题，而是相同过程的更早开始——通常情况下，“曲线向左移动”。关于产前/当前烟草暴露人群表观遗传衰老加速，以及DNA甲基化与皮质厚度和突触“修剪”之间关系的文献，也支持了这一观点。这仍然是一个假设，但它解释了为什么烟草在青春期早期比酒精发出的信号更广泛、更持久。

对于实践和政策来说什么重要

• 孕期烟草暴露没有安全水平。研究结果支持在计划怀孕期间和孕早期采取积极的戒烟计划——在这个年龄段，PTE 的影响比 PAE 更广泛、更稳定。
• 发育监测：对于确诊患有 PTE 的儿童，应更密切地监测其行为和睡眠情况，因为这与皮质变薄速度加快有关。
• 与家长沟通。需要说明的是，“薄皮质”并非诊断依据，而是发展轨迹的生物标记，需要重点关注的不是 MRI 数值，而是具体问题（睡眠、冲动、外部症状）。

一些方法论细节——为什么这些数据值得信赖

• 纵向设计（两个 MRI 点，间隔约 2 年）而不是一个“切片”降低了将年龄差异与真实动态混淆的风险。
• 样本量大，统计严格：5417名儿童，每个半球68个区域的分析，FDR对照。
• 事后检验：当区分“得知怀孕后继续吸烟”/“否”时，影响较弱——可能有些母亲低估了吸烟的程度，或者吸烟时间的差异很重要。但这并不能抵消主要结论。

限制

• 自我报告暴露。没有生物标志物（例如可替宁）意味着PTE/PAE评估可能存在错误。作者明确承认这一点，并建议在未来的ABCD研究中予以纠正。
• 观察窗口：该研究涵盖青春期早期；酒精的影响可能更早/更晚显现，并且这里没有分析皮层下的影响。
• 关联≠因果关系。这些是严格控制的关联，而非实验；需要对机制（包括表观遗传机制）进行确认。

科学下一步将走向何方？

• 添加暴露生物标志物（可替宁）并将观察窗口延长至青春期后期。
• 将解剖学与功能联系起来：认知测试、行为任务、夜间多导睡眠图——了解哪些功能对加速变薄更“敏感”。
• 在个人数据层面测试表观遗传桥（DNA甲基化↔皮质变化率）。

结论

宫内烟草残留在大脑中的痕迹在数年后仍可见——表现为青春期正常的大脑皮层（尤其是额叶区域）变薄的加速/提前开始；这种变化轨迹与更频繁的行为和睡眠问题相关。而对于9-12岁的酒精，则没有这样的迹象。

来源： Marshall AT 等。《产前烟酒暴露与青少年皮质变化》。JAMA Network Open，2025;8(6):e2516729。doi :10.1001/jamanetworkopen.2025.16729