“关闭肿瘤伪装”：口服 HO-1 抑制剂重塑免疫微气候并增强化疗

《科学转化医学》杂志介绍了一种新型口服血红素加氧酶-1 (HO-1) 抑制剂——KCL-HO-1i 分子。它靶向肿瘤血管附近一类特殊的巨噬细胞（LYVE-1⁺血管周围TAM），这些巨噬细胞维持着“冷”（免疫抑制）微气候，并降低了化疗的效果。通过阻断这些细胞中的 HO-1，研究人员使肿瘤“升温”：更多 CD8⁺ T 细胞进入，使标准“化疗”效果更好——至少在乳腺癌和肉瘤小鼠模型中是如此。该研究于 2025 年 8 月 6 日发表，目前仍处于临床前阶段。

发明了什么？为什么它很重要？

• 我们在打败谁？在肿瘤中，血管旁，生活着一位“秩序守护者”——LYVE-1⁺血管周围巨噬细胞。它们形成“巢穴”，在那里调节邻近细胞，并“推开”杀伤性T细胞；它们力量的关键在于HO-1酶（具有抗炎和免疫抑制作用）的活性。如果关闭这个杠杆，防御就会减弱。
• 这是什么药？KCL-HO-1i 是一种口服小分子 HO-1 抑制剂（基于下一代卟啉），据称在小鼠模型中生物利用度高，半衰期约为 3 小时。这对于 HO-1 至关重要：大多数经典抑制剂不适合口服给药。
• 在模型中效果如何？在“冷”肿瘤（自发性MMTV-PyMT乳腺癌模型和MN/MCA1肉瘤）中，KCL-HO-1i联合标准化疗提供了更稳定的生长控制，并“暖化”了微环境——更多的CD8⁺ T效应细胞进入组织。

肿瘤中发生了什么

肿瘤不仅由癌细胞组成，还包含一支由免疫细胞和血管细胞组成的微型军团。一些位于血管附近的巨噬细胞会形成一道“屏障”，使肿瘤“冷却”——免疫系统无法识别目标，“化疗”的效果也会减弱。HO
-1 就像它们的“安静按钮”。当它被按下（HO-1 处于活跃状态）时，炎症就会被消除，T 细胞也会远离。KCL-HO-1i 则将手指从这个按钮上拿开：“屏障”落下，T 细胞进入，化疗更容易消灭肿瘤细胞。

你在工作中具体做了什么？

• 设计并表征了一种口服 HO-1 抑制剂 KCL-HO-1i；证明了它的药代动力学（小鼠口服生物利用度）。
• 在化学耐药性肿瘤模型（自发性乳腺癌 MMTV-PyMT、肉瘤 MN/MCA1）中进行测试：与“化疗”相结合，该药物增强了肿瘤控制并增加了 CD8⁺ T 细胞浸润。
• 他们加强了机制：他们参考了有关 LYVE-1⁺ 血管周围“巢穴”及其与 HO-1 和 CD8⁺ 细胞“排斥”的联系的早期数据；现在他们提出了针对该途径的药理学转换。
• 配方和分析。补充材料描述了获取和配制 KCL-HO-1i 以及测试脱靶活性的技术，这是迈向翻译的重要一步。

这与传统免疫疗法有何不同？

这不是另一种检查点抑制剂或CAR-T疗法。它靶向肿瘤内特定的巨噬细胞微环境，清除局部免疫“干扰物”，从而增强现有化疗的效果。这种方法非常适合联合方案。

它与人的距离有多近？

到目前为止，这还处于临床前阶段（小鼠、组织、药理学）。作者团队强调了平台意义：已经出现了一种能够作用于 HO-1 依赖性 LYVE-1⁺ PvTAM 的口服工具——进一步测试它是合乎逻辑的：

• 与各种化疗药物以及可能的免疫检查点抑制剂兼容；
• HO-1 抑制的毒理学和脱靶风险（该酶在肿瘤外也很重要）；
• 患者选择生物标志物（LYVE-1⁺/HO-1⁺巨噬细胞明显过量的肿瘤亚型）。

为什么这可能对“冷”肿瘤有效

这类肿瘤会“踢出”T细胞，通常对免疫疗法反应不佳。如果重建血管周围微环境（去除HO-1依赖的抑制），就能使肿瘤“热”起来——也就是说，既能接受化疗，又能接受T细胞。这是现代肿瘤免疫学中最常讨论的策略之一。

重要免责声明

• 还没到临床阶段。我们讨论的是小鼠模型——转移到人体上总是让人意外。
• 风险平衡。HO-1是一种在正常组织中具有保护功能的酶；需要仔细评估长期全身抑制的安全性。
• 并非万能药。LYVE-1⁺ PvTAM 并非所有肿瘤中的重要节点；需要进行生物标志物分层。

结论

研究人员发现，口服阻断HO-1可以解除特定亚群促肿瘤巨噬细胞的“武装”，并在临床前模型中增强化疗的效果。如果这种方法在人体上得到证实，它将可能成为一种有效的联合疗法，用于治疗经典免疫疗法已陷入停滞的冷实体瘤。