干细胞及其外泌体：治疗与年龄相关的疾病的突破性方法

日本东北大学东北医疗超级库组织的科学家们撰写了迄今为止最全面的综述，探讨了间充质干细胞 (MSC) 及其外泌体 (MSC-Exos) 在纠正与年龄相关的生理紊乱和治疗与年龄相关的疾病方面的应用。该研究发表在《干细胞研究与治疗》杂志上，涵盖了过去五年间 150 多篇出版物的数据。

为什么 MSCs 及其外泌体

从脂肪组织、骨髓、脐带血或胎盘获得的间充质干细胞具有以下功能：

• 分化为各种组织（骨、脂肪、软骨）。
• 分泌多种营养因子（VEGF、HGF、IGF-1）来调节增殖、血管生成和免疫反应。
• 通过SDF-1/CXCR4趋化作用迁移至受损区域。

它们的外泌体（30-150纳米）携带蛋白质、脂质和微小RNA，可复制MSCs的关键作用，而没有肿瘤发生、血栓形成或免疫并发症的风险。

主要应用领域

1.卵巢早衰（POF）

• 临床前模型：患有化学或放射诱发的POF的小鼠和大鼠。
• MSC机制：
  • 通过 PI3K/AKT 和 Wnt/β-catenin 通路刺激颗粒细胞增殖。
  • 通过抑制 PTEN/FOXO3a 减少卵母细胞凋亡。
• 结果：模型中雌激素水平恢复，卵泡萎缩减少，月经周期正常化。
• 外泌体：传递 miR-21、miR-146a 和 miR-29，抑制促炎信号（TGF-β1/Smad3）并保护毛囊细胞。

2.阿尔茨海默病（AD）

• 模型：APPSwe/PS1dE9转基因小鼠和β-淀粉样蛋白注射。

• MSC 行动：

  • 神经营养因子（BDNF、GDNF）的分泌和PI3K/AKT通路的激活，保护神经元免于凋亡。

  • M2表型小胶质细胞活性增加，加速β-淀粉样蛋白的吞噬作用。

• 外泌体：

  • 提供线粒体前体和 let-7，增加神经元能量代谢。

  • 通过 SIRT1/AMPK 调节减少 τ-磷酸化。

• 效果：提高迷宫任务中的记忆力和学习能力，减少 40–60% β-淀粉样蛋白沉积。

3.动脉粥样硬化

• 临床前：高脂饮食的 ApoE–/– 和 LDLR–/– 小鼠。
• MSC和外泌体：
  • 通过抑制 NF-κB 降低 VCAM-1、ICAM-1 和 MCP-1 的表达。
  • 通过 VEGF 和 Ang-1 刺激缺血肢体的血管生成。
• 结果：动脉粥样硬化斑块体积减少30%，血流改善，全身炎症减少。

4.骨质疏松症

• 模型：卵巢切除大鼠和老年小鼠。
• MSC：激活Runx2、OPG/RANKL和Wnt信号以增强骨基质形成。
• 外泌体：富含 miR-196a、miR-21、miR-29b，增加成骨细胞增殖并降低破骨细胞活性。
• 结果：与对照组相比，骨量和骨强度增加了 25–35%。

优势与挑战

外泌体的优点

• 没有畸胎瘤和免疫排斥的风险。
• 易于标准化养殖和储存。
• 能够穿过血脑屏障。

重点任务

1. 靶向：用配体肽（RGD基序）或抗体修饰外泌体表面，以便递送至特定组织。
2. 药代动力学：使用体内方法（MRI、荧光）研究循环时间和器官分布。
3. 扩展：开发具有一致质量和效力的外泌体生产的 GMP 协议。
4. 安全性：对大型动物进行长期毒理学研究，以评估积累物质的积累和影响。

临床转化的前景

作者预测，MSC-Exos 治疗与年龄相关疾病的临床试验将在未来 3-5 年内开始：

• POF：早期 I/II 期试验，评估化疗诱发的 POF 女性的生育力恢复情况。
• AD：早期患者认知功能的II期研究。
• 骨质疏松症和肢体缺血：骨强度和溃疡愈合的评估。

在讨论中，作者强调了几个关键点：

• 外泌体相对于细胞的优势：
  “MSC外泌体结合了MSC自身的治疗潜力，并提高了安全性和标准化程度，”山中胜树博士指出。“它们不会分裂或形成肿瘤，这使得它们在临床应用中更具可预测性。”

• 靶向和预处理的必要性：
  “为了最大限度地提高疗效并最大限度地减少副作用，我们需要根据特定组织定制外泌体表面，并在温和的压力条件下预热 MSCs，以便外泌体携带增强的保护信号，”共同作者 Hiroto Nakamura 教授说。

• 组合疗法的潜力：
  “将 MSC 外泌体与小分子药物或渗透性运动方案相结合，可能对与年龄相关的疾病产生协同效应，”Ayako Sato 博士补充道。

• 临床转化视角：
  “我们即将启动外泌体在卵巢早衰和骨质疏松症治疗中的首个 I 期试验，”主要作者 Takeshi Iwakura 博士宣布。

这些评论强调，尽管临床前结果令人鼓舞，但 MSC-外泌体临床应用的成功取决于解决靶向递送、标准化制造和在大规模试验中确认安全性的挑战。

据作者称，细胞生物学家、生物工程师和临床医生之间的多学科合作将允许快速安全地将 MSC 外泌体引入治疗方案中，以对抗衰老的影响。