发现可作为糖尿病治疗目标的新蛋白质

从根本上讲，糖尿病是一种由压力引起的疾病。微观压力会导致炎症，并阻碍胰腺分泌胰岛素；而系统性压力则是由于缺乏调节血糖的激素而引起的。加州大学旧金山分校 (UCSF) 的科学家发现了一种在糖尿病早期阶段放大压力的关键分子：TXNIP（硫氧还蛋白相互作用蛋白）。这种分子会刺激炎症，导致胰腺中产生胰岛素的细胞死亡。

该研究结果发表在《细胞代谢》杂志上，与圣路易斯华盛顿大学的科学家的研究同时进行。

这项研究可以被视为开发新药的路线图，这些新药通过阻断TXNIP的作用来发挥作用，从而预防或阻止其引发的炎症。该领域的科学家认为，这种策略可能使糖尿病早期（即糖尿病刚开始发展或即将发展时，即所谓的“蜜月期”）的患者受益。

大量临床研究表明，改变饮食习惯和其他方法可以延缓某些人患糖尿病，甚至预防另一些人患糖尿病。这项研究的主要目标是找到一种方法，无限期地延长“蜜月期”，研究负责人、医学博士、哲学博士、加州大学旧金山分校医学副教授、加州大学旧金山分校糖尿病中心和加州定量生物科学研究所的研究科学家费罗兹·帕帕（Feroz Papa）说道。

糖尿病是由胰腺中一种名为β细胞的特殊细胞功能障碍引起的，这种细胞负责产生胰岛素，从而调节血糖水平。单个β细胞每分钟可以合成一百万个胰岛素分子。这意味着，一个健康胰腺中大约有十亿个β细胞每年产生的胰岛素分子比世界上任何海滩或沙漠中的沙粒总数还要多。如果β细胞死亡，胰腺就无法产生足够的胰岛素，身体也无法维持正常的血糖水平。这正是糖尿病的症状。

近年来的研究使帕帕博士和他的同事得出结论：内质网 (ER) 应激是 β 细胞破坏和糖尿病的根本原因。

内质网存在于每个细胞中，其膜覆盖的结构在显微镜下清晰可见。在所有细胞中，内质网都发挥着至关重要的作用，帮助处理和折叠它们合成的蛋白质。但对于β细胞来说，这一结构尤为重要，因为它们具有特殊的功能：分泌胰岛素。

内质网 (ER) 中未折叠蛋白的积累达到不可逆转的高水平，会导致被称为未折叠蛋白反应 (UPR) 的细胞内信号通路过度激活，其目的是启动细胞凋亡程序。科学家发现，TXNIP 蛋白是这种“终末未折叠蛋白反应”中的一个重要节点。IRE1α 是一种双功能激酶/内质网核糖核酸内切酶 (RNase)，可快速诱导 TXNIP 蛋白的表达。过度活跃的 IRE1α 通过降低 TXNIP 不稳定的 microRNA miR-17 的水平来增加 TXNIP 信使 RNA 的稳定性。反过来，升高的 TXNIP 蛋白水平会激活 NLRP3 炎症小体，导致蛋白酶原 1 (procaspase-1) 裂解和白细胞介素 1β (IL-1β) 分泌。在秋田小鼠中，txnip基因缺失可减少内质网应激期间胰腺β细胞死亡，并抑制胰岛素原错误折叠诱发的糖尿病。最后，小分子核糖核酸酶抑制剂IRE1α可抑制TXNIP合成，从而阻断IL-1β分泌。因此，IRE1α-TXNIP通路参与了对未折叠蛋白的终末应答，从而刺激无菌性炎症和程序性细胞死亡，并可能成为开发治疗细胞退行性疾病有效药物的靶点。

如果将 β 细胞视为一个微型工厂，那么急诊室就可以被视为一个运输仓库——最终产品在这里被精美包装、贴标签并运送到目的地。

健康细胞的内质网就像一个井然有序的仓库：货物被快速加工、包装和运输。然而，处于压力之下的内质网就像一片废墟，到处都是未包装的货物。这种情况持续的时间越长，一切都会变得越不堪重负，身体会彻底解决这个问题：它实际上烧毁了工厂，关闭了仓库。

从科学角度来说，细胞在内质网中启动所谓的“未折叠蛋白反应”。这个过程会激活由白细胞介素-1 (IL-1) 介导的炎症，并最终启动细胞凋亡程序——程序性细胞死亡。

从全身范围来看，这种损失并不算太糟糕：胰腺中大约有10亿个β细胞，大多数人都能承受失去少量β细胞的痛苦。问题在于，太多人会消耗掉太多储存的β细胞。

“胰腺没有那么多储备——如果这些细胞开始死亡，剩下的细胞就必须‘为两个人’工作，”帕帕博士解释说。到了某个时候，平衡就会被打破，糖尿病就会发展。

认识到炎症在糖尿病发展中的重要性，一些制药公司已经开始对针对蛋白质白细胞介素-1 的新药进行临床试验。

在他们的研究中，Papa 博士和他的同事强调了迄今为止尚未得到充分重视的这一过程中的关键参与者——蛋白质 TXNIP——作为新药物靶点的作用：TXNIP 参与了破坏性内质网应激的启动、对未折叠蛋白质的反应、炎症和细胞死亡。

科学家发现，在这一过程的初始阶段，IRE1 蛋白会诱导 TXNIP，从而直接导致 IL-1 的合成和炎症。去除 TXNIP 可以保护细胞免于死亡。事实上，当 TXNIP 缺陷小鼠与易患糖尿病的小鼠杂交时，其后代完全免受疾病的侵袭，因为它们产生胰岛素的 β 细胞获得了存活的机会。

Papa 博士认为，抑制人体内的 TXNIP 可以保护他们的 β 细胞，从而可能延缓糖尿病的发生——这个想法现在需要进一步发展，并最终在临床试验中进行测试。

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