CRISPR 基因编辑技术有望治疗一种罕见的失明症

视网膜变性可以遗传，也可以后天获得。前者是一种无法治愈的渐进性疾病。《新英格兰医学杂志》最近发表的一项研究探讨了基因编辑在矫正一种名为 CEP290 的先天性视网膜变性（会导致早期视力丧失）方面的潜在应用。

遗传性视网膜变性是由280多个基因中的任何一个发生致病突变引起的。这些突变会导致视网膜中的感光细胞（感光的视杆细胞和视锥细胞）功能障碍并死亡，从而导致患者视力丧失。这些疾病是全球范围内导致失明的主要原因之一。

在与 CEP290 相关的视网膜变性或莱伯氏黑蒙症中，突变的着丝粒蛋白 290 (CEP290) 会导致出生后十年内部分或完全失明。因此，它是视网膜损伤导致儿童遗传性失明的主要原因。

一种名为 p.Cys998X 的基因变异，仅在美国就占了四分之三以上的此类病例。CEP290 的正常功能因转录过程中插入一个编码片段而受到阻断。这种分子的缺陷会破坏纤毛对光感受器的正常作用。

目前尚无治愈方法。支持治疗包括使用放大镜和盲文，以及对家居环境进行改造，为视障人士营造一个安全的环境。

从组织层面来看，由于感觉纤毛缺失，视网膜外段的视杆细胞和视锥细胞会变得紊乱。中周边视网膜的视杆细胞会死亡，而视锥细胞则会在视网膜中心点黄斑处继续存在。

这些患者的一个典型特征是视网膜结构与功能之间的脱节。视觉通路的近端部分保持完整，提示这些眼睛中的光感受器可能用于恢复视力。目前正在探索的各种方法包括使用寡核苷酸来阻止插入外显子的表达，或将微型版本的CEP290基因递送到细胞中。

最新技术涉及注射EDIT-101进行基因编辑。该技术基于成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)系统与CRISPR相关蛋白9 (Cas9)蛋白的结合，以消除致病变异IVS26。本研究旨在探究该疗法的安全性和有效性。

研究人员决定开展一项开放标签研究，参与者按升序服用单剂量药物。这项1-2期研究旨在评估该药物的安全性，同时还评估了次要疗效结果。

安全性终点包括导致无法使用目标剂量的不良事件和不可接受的毒性。疗效通过多种方式进行评估，包括矫正视力、视网膜敏感度、视觉相关生活质量评估以及视觉导航移动性测试。

EDIT-101基因被注射到12名成人和2名儿童体内。成人的年龄从17岁到63岁不等，儿童的年龄分别为9岁和14岁。所有受试者都至少携带一个IV26变体的拷贝。

剂量范围为6×10^11载体基因组/毫升至3×10^12载体基因组/毫升。两名、五名和五名成人分别接受低剂量、中剂量和高剂量。儿童接受中剂量。

所有注射均注射到表现最差的眼睛，即研究眼。

这项研究的结果表明了什么？大多数参与者的视力严重下降，低于1.6 logMAR。视力只能通过伯克利残留视觉测试进行测试。光谱敏感度至少提高了3个对数单位，所有参与者的视杆功能均无法检测。

然而，正如预期的那样，大多数患者的感光层厚度都在正常范围内。

大多数副作用轻微，约五分之一为中度，仅约40%与治疗相关。未出现严重的治疗相关不良事件，也未出现剂量限制性毒性。视网膜结构未出现不良变化，表明该药物具有可接受的安全性。

至于其有效性，初步研究显示，六名患者的锥体视觉较基线水平有显著改善。其中五名患者至少在另一领域有所改善。

9名患者（或全组近三分之二的患者）在以下至少一个方面（最佳矫正视力、红光敏感度或基于视觉的移动能力）有所改善。近80%的患者在至少一项绩效指标上有所改善，6名患者在两项或两项以上指标上有所改善。

其中四例患者的最佳矫正视力提高了 0.3 logMAR，符合临床显著改善的标准。其中三例患者在注射后三个月就报告视力改善。全组该参数的平均变化为 -0.21 logMAR。

近一半的受试者（6/14）发现，与对照组相比，研究组眼对不同频率（红、白、蓝）光的视锥细胞敏感度显著提高，部分受试者仅用了三个月就达到了这一水平。所有受试者均接受了中剂量和高剂量治疗。其中两名受试者的视锥细胞敏感度提高了 >1 logMAR，这是视锥细胞单独使用时可能达到的最高值。

视锥细胞介导的敏感性在基线时受损最严重的患者中最高。几乎所有视锥细胞功能改善的患者，在一项或多项其他指标上也表现出改善。

与基线相比，四名参与者在导航更复杂路径的能力方面表现出了显著的视觉改善，其中一人至少在两年内持续表现出这种改善。

六名参与者的视力相关生活质量评分在临床上显著提高。

“这些结果证实了EDIT-101在体内可以进行有效的基因编辑，CEP290蛋白的表达达到治疗水平，并且视锥细胞功能得到改善。”

这项小型研究证明，受试者接受 EDIT-101 治疗后，其安全性高，且光感受器功能得到改善。这些结果“支持进一步开展 CRISPR-Cas9 基因编辑在治疗由 IVS26 CEP290 变异和其他遗传因素引起的遗传性视网膜变性的体内研究”。

值得进一步研究的领域包括：治疗后视锥功能的改善并不等同于视力的提高，而视力的提高是一项具有临床意义的指标。其次，早期干预可能产生更好的效果。最后，针对该基因的两个拷贝进行靶向治疗可能带来更大的治疗效益。