肠道细菌分子修复肝脏和肠道，为脂肪肝疾病带来希望

加州大学戴维斯分校的科学家发现了一种由肠道乳酸杆菌产生的“天然”分子——10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸（10-HSA）。在小鼠实验中，它同时修复了肝脏和受到黄曲霉毒素毒性攻击后的“渗漏”肠壁，这是“肠-肝”轴损伤的典型模型。其关键作用在于激活脂质代谢调节因子PPARα，而该因子在慢性肝病中通常处于“关闭”状态。该研究于2025年8月12日发表在《mBio 》杂志上。

背景

• 为什么要关注肠肝轴？肝脏通过门静脉直接从肠道接收血液，以及从短链脂肪酸到胆汁酸和脂多糖等微生物分子和代谢物。肠道屏障破坏和菌群失调会加剧肝脏炎症和代谢应激，这与非酒精性脂肪肝（NAFLD）和其他慢性肝病有关。这就是“肠肝轴”这一由来已久的概念。
• PPARα 在哪里？核受体 PPARα 是肝脏中脂肪酸氧化的主要“开关”；它的激活可以改善脂质代谢，降低脂毒性和炎症。PPARα 激动剂（贝特类药物）已被考虑作为 MASLD 的一种治疗选择；人们对以生理学角度“开启” PPARα 的策略越来越感兴趣。
• 黄曲霉毒素是一个真实存在的实验问题。黄曲霉毒素B1是一种霉菌毒素（曲霉菌），它能够损害肝脏，同时“扰乱”肠道屏障（氧化应激、炎症），导致流向肝脏的炎症信号增加。因此，它常被用来模拟“肠-肝”轴的损伤。
• HYA/10-HSA系列微生物酸的来源。许多乳酸杆菌可以将亚油酸转化为10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸（文献中的同义词：HYA/10-HSA）及其相关化合物（KetoA、KetoC等）。早在2013-2014年，就有研究表明这些代谢物实际上是在肠道中形成的，并且能够在炎症模型中增强肠道上皮屏障。也就是说，它们在这项研究之前就已经享有“生物学声誉”。
• 从“益生菌”到靶向代谢物。该领域正从粗略的干预措施（细菌混合物）转向具有明确靶标的微生物代谢物（有时称为“后生元”，尽管根据ISAPP共识，纯代谢物并不正式被视为后生元）。其理念是赋予效应分子可预测的药理作用，同时避免不必要的菌株在肠道中过度繁殖的风险。
• 这篇论文究竟有何新发现？作者们发现，单一微生物分子 10-HSA 能够同时：(i) 修复肠道屏障；(ii) 在小鼠黄曲霉毒素中毒后，通过 PPARα 恢复肝脏脂质代谢。如此一来，他们通过一次干预就“连接”了肠肝轴的两端，并确定了一类用于治疗 NAFLD 的候选“微生物药物”。
• 为什么这在生物学上似乎是合理的？ “肠道屏障 ↔ 炎症触发因子流 ↔ 肝脏代谢”这一联系得到了综述的支持，而 PPARα 也从逻辑上解释了肝脏胆汁酸谱和能量代谢的变化。因此，10-HSA 并非一种随机的“维生素”，而是已知调控网络中的一个环节。

他们做了什么？

该团队利用黄曲霉毒素B1（一种霉菌毒素，会损害肝脏并加剧肠道屏障的炎症和渗漏）在小鼠体内模拟了代谢相关脂肪肝/非酒精性脂肪肝 (MASLD/NAFLD) 疾病。随后，他们给这些小鼠注射了10-HSA（乳酸杆菌在炎症反应中自然产生的代谢物）。结果显示，两个器官出现了可逆性的改善：肠道上皮细胞的紧密连接得到恢复，肝脏的能量代谢和解毒途径恢复正常，胆汁酸水平（包括胆固醇和脱氧胆酸）也趋于“健康”。

这是如何运作的

10-HSA 可激活 PPARα 这一“开关”蛋白，该蛋白负责燃烧脂肪并微调肝脏中的脂质代谢。当 PPARα“唤醒”时，炎症会平息，纤维化信号（例如 TGF-β 轴）会减弱，细胞能够更好地应对毒性负荷。同时，肠道屏障得到增强，从而减少毒素和细菌分子流入血液，进而减少炎症触发因素流向肝脏。本质上，一个分子同时从两端“修复”肠肝轴。

为什么这很重要？

• 问题的严重性。MASLD/NAFLD 是世界上最常见的慢性肝病之一；价格实惠、安全且有针对性的治疗方法却很少。同时作用于肝脏和肠道的疗法也十分匮乏——而肝脏和肠道之间的联系在这种疾病中往往被打破。
• 来源至关重要。10-HSA 是微生物群的天然产物，在临床前试验中未显示细胞毒性。“靶向”微生物代谢疗法或将成为使用全益生菌混合物进行粗略微生物群干预的替代方案。
• 黄曲霉毒素确实存在威胁。在存在食品污染风险（例如花生、玉米等）的地区，黄曲霉毒素仍然是导致肝损伤的重要因素。如果10-HSA被证明对人体有效，它可以作为高危人群的预防性补充剂。

他们到底在老鼠身上看到了什么？

• 肠道：恢复上皮屏障并使局部免疫反应正常化。
• 肝脏：改善能量代谢，增强解毒功能，将胆汁酸转移到“健康”范围。
• 系统性影响：10-HSA 的作用与 PPARα 的激活一致，PPARα 是脂质代谢的关键调节剂，在慢性肝病中经常受到抑制。

那么安全性如何呢？

临床前实验尚未揭示10-HSA的毒性或细胞毒性作用——而且，重要的是，这种分子通常由其自身肠道细菌产生。这并不会抵消在人体上进行全面测试的可能性，但其准入门槛似乎比合成候选药物更高。

下一步是什么？

作者正在准备过渡到临床试验，主要针对患有脂肪肝或代谢紊乱的患者。另一个研究方向是黄曲霉毒素高暴露地区的预防。从概念上讲，这项研究致力于开发一类新的药物：并非“益生菌菌株”，而是一种经过验证的微生物代谢物，具有明确的靶点和可预测的药理学特性。

参考

• 10-HSA 是由一些乳酸杆菌产生的脂肪酸，被认为可以作为肠肝轴的“微生物药物”。
• PPARα 是一种控制肝脏中脂肪酸氧化和脂质代谢的核受体；它的激活可以降低脂毒性和炎症。
• 黄曲霉毒素B1是一种霉菌毒素（曲霉菌），是食品储存和控制存在问题的国家中导致肝损害的常见原因。

来源：mBio文章（2025 年 8 月 12 日）以及加州大学戴维斯分校/EurekAlert 和技术网络新闻材料总结了该研究的主要发现（DOI：10.1128/mbio.01718-25）。