并非新突变，而是旧突变的强化：外源性致癌物如何加速癌症

明尼苏达大学和美国国家癌症研究所（NCI）的科学家在《细胞报告》上发表了一项综合分析，表明接触常见致癌物不会产生独特的突变特征，而是会增强现有的内源性突变积累过程，例如与年龄相关的脱氨和 APOBEC 活性。

为什么这很重要？

迄今为止，人们一直认为每种致癌物都会在DNA中留下其自身的突变“指纹”，从而可以追踪其对肿瘤发展的贡献。这项研究提出了不同的观点：许多环境污染物和化学物质并非创造新的“特征”，而只是加速了人类细胞中已经存在的背景机制。

数据和方法

• 样本：来自有记录的外源性暴露患者的 1,200 余例肺癌、肝癌和皮肤肿瘤：
  • 吸烟（苯并芘和其他多环芳烃）
  • 职业性接触塑料（光气）
  • 空气污染严重（PM2.5颗粒）
• 测序：深度外显子组测序（>200×），可靠检测低频体细胞突变。
• 特征分析：考虑 60 个典型 COSMIC 特征（SBS1–SBS60）的突变谱反卷积，以及对复制应激和氧化损伤活动的评估。

主要发现

1. 未发现来自外源因素的新特征。苯并芘、光气和细颗粒物均未与独特突变谱的出现相关。

2. 后台进程增强。相反，在所有组中都发现三种内源性特征的贡献增加了2倍：

   • SBS1 是 5-甲基胞嘧啶自发脱氨为胸腺嘧啶的过程，并会随着年龄的增长而积累。

   • SBS5 是衰老的时钟特征，但生化机制未知。

   • APOBEC（SBS2/SBS13）——由 APOBEC 酶家族介导的胞嘧啶编辑。

3. 剂量反应：对于接触时间较长且强度较大的患者（吸烟超过 20 年或在塑料制造厂工作多年），这些特征的贡献呈线性增加（相关系数 r = 0.68，p < 0.001）。

4. 免疫背景：APOBEC 活性增加与更多新型新抗原的出现和细胞毒性 CD8⁺ T 细胞的浸润增加有关，这可能会增加肿瘤对免疫疗法的敏感性。

结果解释

“我们的研究具有颠覆性的意义：致癌物并非通过制造外源突变来发挥作用，而是通过加速细胞中现有的突变‘机制’，”Mandy Smith 博士（NCI）解释道。她认为，这为预防和治疗开辟了新的前景——我们不仅需要努力减少直接的DNA损伤负荷，还需要减缓与衰老和压力相关的背景突变过程。

临床和流行病学发现

• 预防。背景突变的增加意味着，不仅要预防特定病原体的侵袭，还要从总体上减少细胞压力——抗氧化疗法、生活方式调整、尽量减少慢性炎症。
• 暴露生物标志物：SBS1/SBS5/APOBEC 贡献水平可用于估计整体“突变负荷”和毒素暴露史。
• 治疗靶点：APOBEC抑制剂或稳定DNA甲基化的药物可能减缓突变的积累，增强免疫治疗的效果。

进一步研究的前景

• 体外产生：研究不同致癌物如何调节APOBEC基因表达和细胞脱氢酶活性。
• 临床队列：在不同程度的空气污染、饮食和吸烟史的人群中验证突变加速器。
• 联合干预：制定结合减少暴露、抗氧化保护和调节活性突变特征的策略。

在讨论中，作者强调了以下重点：

• 重新思考突变指纹
  “我们的数据表明，致癌物不是从外源性因素中发现‘新的’突变特征，而是从本质上加速了已经存在的突变积累的背景过程，”Mandy Smith 博士（NCI）指出。

• 对预防和治疗的影响
  “这意味着除了减少接触毒素之外，我们还需要开发方法来减缓内源性突变机制——例如，通过抗氧化保护或 APOBEC 抑制剂，”共同作者 John Edwards 教授（明尼苏达大学）补充道。

• 免疫学观点
  “APOBEC 活性增加会导致新的肿瘤新抗原的出现和 CD8⁺ T 细胞浸润的增加，这可能使这些肿瘤对免疫疗法更敏感，”NCI 的医学博士 Sarah Lee 说。

这项研究表明，测序和突变特征分析方法正在成为不仅了解遗传基因而且了解环境对加速内源性突变过程的影响的有力工具，这为抗击癌症开辟了新的方向。