保护大脑的细胞可能在中风和阿尔茨海默病中发挥关键作用

大脑的健康不仅仅取决于神经元。复杂的血管和免疫细胞网络是大脑的忠实守护者——它们控制物质的进入，清除废物，并通过形成血脑屏障保护大脑免受威胁。

格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校 (UCSF) 的研究人员进行的一项新研究表明，阿尔茨海默氏症和中风等神经系统疾病的许多遗传风险因素都在这些保护细胞中发挥作用。

“在研究影响大脑的疾病时，大多数研究都集中在大脑中的神经元上，”格拉德斯通研究所研究员、新研究的资深作者 Andrew C. Yang 博士说道。“我希望我们的发现能够激发人们对构成大脑边界的细胞的更多兴趣，因为它们可能在阿尔茨海默病等疾病中发挥关键作用。”

该研究结果发表在《神经元》杂志上，解答了一个长期存在的问题：遗传风险从何而来，并表明大脑防御系统的脆弱性可能是这种疾病的一个关键诱因。

绘制大脑防御者图谱

多年来，大规模基因研究已将数十种 DNA 变异与阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化症等神经系统疾病的风险增加联系起来。

但一个重大谜团仍然存在：超过90%的变异并非位于基因本身，而是位于不编码蛋白质的DNA周围区域，这些区域此前被错误地称为“垃圾DNA”。这些区域充当着复杂的调控器，可以开启或关闭基因。

到目前为止，科学家们还缺乏完整的图谱来确切说明哪些调节器控制哪些基因以及它们在哪些脑细胞中起作用，这阻碍了他们从基因发现转向新疗法。

新技术提供答案

血脑屏障是大脑的第一道防线。它是由血管细胞、免疫细胞和其他支持细胞形成的细胞边界，严格控制着进入大脑的通道。

然而，即使使用最强大的基因技术，这些重要的细胞也难以研究。为了克服这一难题，Gladstone 的团队开发了一种名为 MultiVINE-seq 的技术，使他们能够从死后人类脑组织中温和地分离血管细胞和免疫细胞。

这项技术首次能够同时绘制每个细胞中的两层信息：基因活动和染色质访问模式（调控因子设置）。科学家们研究了30个来自患有和不患有神经系统疾病的人的大脑样本，从而详细了解了遗传风险变异在不同类型脑细胞中的作用。

与研究人员 Ryan Corses 和 Katie Pollard 合作，主要作者 Madigan Reid 和 Shreya Menon 将他们的单细胞图谱与阿尔茨海默病、中风和其他脑部疾病的大规模基因数据相结合。这使得他们能够精确定位与疾病相关的变异在哪里活跃——结果发现，许多变异在血管细胞和免疫细胞中活跃，而不是神经元。

“我们之前知道这些基因变异会增加患病风险，但我们并不清楚它们在脑屏障细胞中发挥作用的位置和方式，”Reid 说，“我们的研究表明，其中许多基因变异特异性地作用于脑部的血管和免疫细胞。”

不同的疾病 - 不同的病症

该研究最引人注目的发现之一是，遗传风险因素对脑屏障系统的影响因疾病的不同而有根本的不同。

“我们惊讶地发现，尽管中风和阿尔茨海默病都会影响脑血管，但导致这两种疾病的遗传因素却产生了如此不同的影响，”Reid 说。“这表明，它们的发病机制确实不同：中风会导致血管结构性衰弱，而阿尔茨海默病会导致免疫信号受损。”

在中风中，基因变异主要影响控制血管结构完整性的基因，从而可能导致血管变弱。而在阿尔茨海默病中，基因变异会增强调节免疫活动的基因，这表明炎症加剧，而非血管变弱，才是关键因素。

在与阿尔茨海默病相关的变异中，有一种引人注目——PTK2B基因附近的一种常见变异，该基因存在于超过三分之一的人口中。它在T细胞（一种免疫细胞）中最活跃。该变异会增强基因表达，从而刺激T细胞激活并进入大脑，导致免疫系统过度活跃。研究小组在淀粉样斑块（阿尔茨海默病特有的蛋白质团块）附近发现了这些“超负荷”的T细胞。

“科学家们仍在争论T细胞和免疫系统其他成分在阿尔茨海默病中的作用，”杨说。“我们在此提供的人类遗传证据表明，阿尔茨海默病的一个常见风险因素可能通过T细胞发挥作用。”

有趣的是，PTK2B 已经是一个已知的药物靶点，抑制其活性的药物已在癌症临床试验中投入使用。这项新研究为探索此类药物能否用于治疗阿尔茨海默病开辟了可能性。

位置的重要性

对大脑“防御细胞”的研究结果为保护大脑开辟了两种新的可能性。

由于这些细胞位于大脑和身体之间的关键连接点，它们不断受到生活方式和环境因素的影响，这些因素可能与遗传易感性相互作用，从而引发疾病。它们的位置也使它们成为一个有希望的治疗靶点，因为它有可能使药物无需穿过复杂的血脑屏障，就能从外部增强大脑的防御能力。

“这项研究将大脑中的血管细胞和免疫细胞推到了前沿，”杨说道。“鉴于它们在连接大脑与身体和外界方面的独特地位和作用，我们的研究或许能带来新的、更容易获得的药物靶点和预防策略，从而保护大脑免受外部侵害。”