白藜芦醇与阿尔茨海默氏症：临床试验的真实结果

《营养学》（Nutrients）杂志发表了一篇关于白藜芦醇（一种来自葡萄和红酒的多酚）治疗阿尔茨海默病的临床数据的综述。研究结果谨慎乐观：在小规模随机研究中，高剂量的白藜芦醇改变了一些疾病指标，并支持了日常活动，但目前尚无明确的证据表明其改善了记忆力。主要障碍在于该分子的生物利用度极低（它会迅速分解并排出体外），因此诊所每天必须给予数克白藜芦醇。科学家建议采用新的给药方式（纳米颗粒、“鼻脑给药”等）来解决这个问题。

背景

• 阿尔茨海默病背景：即使抗Aβ抗体问世，我们仍然很少有药物能够在广泛接受的条件下显著减缓记忆力和功能衰退。我们正在寻找安全、多靶点的辅助标准疗法——能够同时抑制神经炎症、改善Aβ清除并影响神经元代谢的候选药物。
• 为什么选择白藜芦醇？它是一种源自葡萄/红酒的多酚，具有丰富的临床前研究历史：它能够激活SIRT1/AMPK，增强自噬和蛋白质加工，促进Aβ平衡的利用，减轻小胶质细胞炎症（NF-κB/STAT），并影响Tau磷酸化。也就是说，它能够同时作用于多个致病机制节点——这对于“小分子”来说，是一种罕见的特性。
• 主要瓶颈在于药代动力学。白藜芦醇吸收不良，且快速结合（葡萄糖醛酸苷/硫酸盐），因此在临床上需要使用高剂量（以克/天为单位）才能在脑脊液和脑组织中获得微量。因此，人们对纳米形式、共晶体、鼻内给药“鼻-脑”、前分子以及与吸收促进剂的组合产生了兴趣。
• 临床试验已经表明。针对哮喘患者的小型 RCT 报告：
  • 生物标志物的变化（例如血浆/脑脊液 Aβ40 轨迹、基质金属蛋白酶、炎症标志物），
  • 对日常生活活动（ADL）提供适度支持，
  • 但在标准认知量表上，记忆力并未得到持续改善。
    安全性总体可接受，但高剂量服用时常见胃肠道副作用和体重减轻。
• 为什么仍然需要综述？不同研究在剂量、疗程、剂型和终点方面差异巨大；荟萃分析常常因异质性而失效。系统化临床数据有助于我们了解信号最合理的领域（剂量、疗程≥6-12个月、早期阶段、与改进给药方式的结合）以及试验设计的下一步方向。
• 当前适用性的局限性。白藜芦醇并非“治疗痴呆症的良药”：它目前是一种具有生物标志物效应且临床信号有限的补充疗法候选药物。由于剂量和纯度不统一，自行服用膳食补充剂存在风险；任何补充剂都应咨询医生（包括药物相互作用、伴随疾病）。

他们到底发现了什么？

• 一项针对5项阿尔茨海默病患者临床试验（n=271）的荟萃分析显示，白藜芦醇改善了ADAS-ADL（日常生活活动量表），并提高了血浆和脑脊液中的Aβ40水平，这一效应可能被解读为淀粉样蛋白代谢的改变。然而，MMSE（总体认知量表）、Aβ42和MRI脑体积并未显著变化；其安全性与安慰剂并无差异。
• 在一项具有里程碑意义的2期随机对照试验（乔治敦大学，119人，52周；每日剂量高达2克）中，该药物渗透到中枢神经系统，改变了Aβ40的轨迹（安慰剂组的下降幅度大于白藜芦醇组），并伴有脑体积的更大程度减少——作者将其解释为神经炎症性水肿可能被消除，而非神经元的“萎缩”。常见的不良事件包括恶心、腹泻和体重减轻。记忆力并未明显提高。
• 同一项目的事后分析显示脑脊液中MMP-9降低，免疫标志物发生改变，这与白藜芦醇的抗炎作用和SIRT1的激活相一致。临床上，存在日常功能和MMSE评分下降幅度较小的信号（统计功效有限）。

根据现代数据，它是如何“运作”的

白藜芦醇是一种多靶点分子。在人体模型和生物材料中，它：

• 抑制小胶质细胞炎症（TLR4/NF-κB/STAT），
• 改变淀粉样蛋白的平衡：它不会“减少”淀粉样蛋白的产生，而是会增强细胞内的利用率和自噬（包括通过 TyrRS → PARP1 → SIRT1 链接），
• 影响 Tau（通过 PP2A/GSK-3β），
• 影响PI3K/Akt、Wnt和SIRT1通路，支持神经元存活和神经发生。但需要注意的是，这些机制在体外和动物实验中比在人体大规模临床研究中更为明显。

主要问题是将分子“扔”到大脑

白藜芦醇吸收不良且代谢迅速，因此研究不得不使用克级剂量（例如，每天两次，每次1克，大致相当于……数千瓶葡萄酒，当然，这只是纯理论计算）。该综述讨论了规避这一问题的方法：纳米制剂、环糊精、经鼻“鼻脑”给药以及与其他分子的混合。这些方法可以减少剂量并增加临床获益的可能性。

这对患者和家属意味着什么？

• 它并非“痴呆药”。迄今为止，白藜芦醇在小样本中显示出生物标志物变化和适度的功能效应，但并未持续改善记忆力。我们需要开展大规模、精心设计的试验，并采用现代给药方法。
• 安全性一般来说尚可接受，但高剂量会导致胃肠道副作用和体重下降。自行服用“网上”购买的补充剂并非明智之举：膳食补充剂的成分和剂量并不统一。服用任何补充剂前，请咨询您的医生。
• 如果得到证实，一个合理的应用领域是作为早期基础疗法的补充，重点关注生物标志物（脑脊液/血浆Aβ、炎症）和耐受性。与此同时，白藜芦醇本身的“升级”尝试也在进行中——从衍生物到组合（白藜芦醇+姜黄素+槲皮素等）。

为什么这个故事不是关于“喝一杯红酒”

临床试验中使用的剂量比从食物/葡萄酒中获得的剂量高出几个数量级。研究人员以一种通俗的解释指出，随机对照试验中的每日剂量相当于约1000瓶红酒的含量——这个比喻强调了“饮食”和“药用剂量”之间的差距。不要试图用葡萄酒来犒劳自己——它对大脑有害且毫无用处。

下一步是什么？

议程包括改进给药方式（例如鼻腔给药、纳米系统）的随机试验、细致的患者分层以及可靠的临床终点（而不仅仅是标志物）。此外，还要研究白藜芦醇衍生物，使其发挥其有益的“多靶点”特性，同时避免药代动力学“陷阱”。

来源：白藜芦醇作为阿尔茨海默病治疗剂的综述：临床研究证据（《营养素》，2025 年）。https ://doi.org/10.3390/nu17152557